Hemorragia Pós-Parto

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Resumo

 

Agentes uterotônicos para prevenir hemorragia pós-parto: uma metanálise em rede

Introdução

A hemorragia pós-parto (HPP) é a principal causa de morte materna no mundo. Os uterotônicos podem prevenir a HPP. Recomenda-se o seu uso rotineiro profilático. Existem diversos tipos de uterotônicos para prevenir a HPP, porém ainda se discute qual seria o melhor.

Objetivos

Identificar o(s) uterotônico(s) mais efetivo(s) para prevenir a HPP e criar uma lista hierárquica desses medicamentos baseada na sua efetividade e perfil de efeitos colaterais.

Métodos de busca

Fizemos buscas na: Cochrane Pregnancy and Childbirth Trial Register (em 1 de junho 2015). Também fizemos buscas por estudos em andamento nas plataformas de registros de ensaios clínicos ClinicalTrials.gov e World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (em 30 de junho 2015). Complementamos as buscas avaliando as listas de referências dos estudos identificados.

Critério de seleção

Incluímos ensaios clínicos randomizados ou ensaios clínicos tipo conglomerado (cluster) que avaliaram a efetividade ou os efeitos colaterais de uterotônicos para prevenir a HPP.

Os ensaios clínicos quasi-randomizados e do tipo cross-over não foram incluídos.

Coleta dos dados e análises

Dois autores independentes selecionaram os estudos a serem incluídos, avaliaram o risco de viés e fizeram a extração de dados. Além disso, os autores verificaram a acurácia dos dados extraídos. Estimamos os efeitos relativos e listamos os uterotônicos quanto à sua efetividade para prevenir HPP ≥ 500 mL e HPP ≥ 100 mL como desfechos primários. Fizemos metanálises em pares e em rede para avaliar os efeitos relativos e para listar hierarquicamente todos os uterotônicos disponíveis. Para detectar efeitos em subgrupos, estratificamos nossos desfechos primários conforme a via de parto, o risco basal de HPP, o local do parto e a dosagem, o regime e a via de administração do medicamento. Os riscos absolutos da ocitocina foram baseados nas metanálises de proporções dos estudos incluídos nesta revisão. Os riscos dos grupos de intervenção foram baseados no risco presumido nos grupos de ocitocina e nos efeitos relativos das intervenções.

Principais resultados

Esta metanálise de rede incluiu 140 ensaios clínicos randomizados com dados de 88.947 mulheres. Existem dois grandes estudos em andamento. Os estudos foram realizados principalmente em hospitais e recrutaram predominantemente mulheres com mais de 37 semanas de gestação e que deram à luz por via vaginal. A maioria dos estudos foi classificada como tendo risco de viés incerto devido à falta de detalhes sobre o desenho do estudo nas publicações. Isso afetou principalmente nossa confiança quanto às comparações feitas nos estudos envolvendo a carbetocina, mais do que nos estudos com outros uterotônicos.

Os três uterotônicos mais efetivos para a prevenção da HPP ≥ 500 mL foram a combinação de ergotamina mais ocitocina, a carbetocina e a combinação de misoprostol e ocitocina. Essas três opções foram mais efetivas para a a prevenção da HPP ≥ 500 mL do que a ocitocina, o uterotônico atualmente recomendado pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Ergotamina mais ocitocina: razão de risco (RR) 0,69, intervalo de confiança (IC) de 95% 0,57 a 0,83, evidência de qualidade moderada. Carbetocina: RR 0,72, IC 95% 0,52 a 1,00, evidência de qualidade muito baixa. Misoprostol mais ocitocina: RR 0,73, IC 95% 0,60 a 0,90, evidência de qualidade moderada. Com base nesses resultados, cerca de 10,5% das mulheres que recebem ocitocina teriam uma HPP ≥ 500 mL, comparadas com 7,2% daquelas que recebem uma combinação de ergotamina mais ocitocina, 7,6% daquelas que recebem carbetocina, e 7,7% daquelas que recebem uma combinação de misoprostol mais ocitocina. A ocitocina ficou em quarto lugar, com uma probabilidade cumulativa de cerca de 0% de ser classificada entre os três primeiros uterotônicos para prevenir HPP ≥ 500 mL.

Os desfechos e a classificação dos uterotônicos para prevenir a HPP ≥ 1.000 mL foram semelhantes aos da HPP ≥ 500 mL. Existe evidência de que a combinação de ergotamina mais ocitocina é mais efetiva do que a ocitocina (RR 0,77, IC 95% 0,61 a 0,95, evidência de alta qualidade). Existe menos certeza de efetividade na comparação da carbetocina versus ocitocina (RR 0,70, IC 95% 0,38 a 1,28, evidência de baixa qualidade) ou da combinação de misoprostol mais ocitocina versus ocitocina (RR 0.90, IC 95% 0,72 a 1,14, evidência de qualidade moderada).

Como houve poucos casos de morte materna ou morbidade materna grave nos estudos incluídos, não houve diferença significativa entre os uterotônicos quanto a esses desfechos.

Dois esquemas de uterotônicos tiveram o pior desempenho quanto aos efeitos colaterais. Especificamente, na comparação com ocitocina, a combinação de ergotamina mais ocitocina esteve associada a maior risco de vômitos (RR 3,10, IC 95% 2,11 a 4,56, evidência de alta qualidade, 1,9% versus 0,6%) e de hipertensão (RR 1,77, IC 95% 0,55 a 5,56, evidência de baixa qualidade, 1,2% versus 0,7%), enquanto a combinação de misoprostol mais ocitocina esteve associada com maior risco de febre (RR 3,18, IC 95% 2,22 a 4,55, evidência de qualidade moderada, 11,4% versus 3,6%,). O risco de efeitos colaterais da carbetocina foi semelhante ao da ocitocina. Porém, a qualidade da evidência foi muito baixa para vômitos e para febre. A evidência foi considerada de baixa qualidade para o desfecho hipertensão.

Figura 53

Figura 53

Rankogramas cumulativos comparando cada um dos medicamentos uterotônicos para prevenção de HPP ≥ 500 mL por risco prévio para HPP (baixo risco).

Figura 55

Figura 55

Rankogramas cumulativos comparando cada um dos medicamentos uterotônicos para prevenção de HPP ≥ 500 mL por risco prévio para HPP (alto risco).

Figura 61

 

Figura 61

Rankogramas cumulativos comparando cada um dos medicamentos uterotônicos para prevenção de HPP ≥ 500 mL restritos a estudos com misoprostol que usam uma dose baixa (menor ou igual a 500 mcg).

 

Conclusão dos autores

A combinação de ergotamina mais ocitocina, a carbetocina e a combinação de misoprostol e ocitocina foram mais efetivas do que a ocitocina, que é o padrão de tratamento atual, para a prevenção da HPP ≥ 500 mL. A combinação de ergotamina mais ocitocina foi mais efetiva do que a ocitocina para a prevenção da HPP ≥ 1.000 mL. A evidência quanto à combinação de misoprostol mais ocitocina é menos consistente. Isso pode ser devido ao fato de os estudos usarem diferentes vias de administração e doses de misoprostol. Das três primeiras opções, a carbetocina foi o uterotônico com o perfil de efeitos colaterais mais favorável. Porém, os ensaios clínicos com carbetocina eram, na maioria, pequenos e tinham alto risco de viés.

Entre os 11 estudos em andamento, há dois estudos fundamentais para futuras atualizações desta revisão. O primeiro é um estudo multicêntrico da OMS que está comparando a efetividade de carbetocina estável em temperatura ambiente versus ocitocina (intramuscular) para prevenir HPP em mulheres que tiveram um parto vaginal. O estudo envolve cerca de 30.000 mulheres em 10 países. O outro é um ensaio clínico conduzido no Reino Unido (com mais de 6.000 mulheres), com três braços, que está comparando carbetocina versus ocitocina versus a combinação de ergotamina mais ocitocina. Espera-se que ambos estudos sejam publicados em 2018.

As consultas que fizemos com nosso grupo de consumidores indicam que são necessárias mais pesquisas envolvendo outros resultados clínicos da HPP considerados prioritários para as mulheres e suas famílias. Esses resultados incluem a percepção das mulheres quanto a esses remédios, os sinais clínicos de sangramento excessivo, a internação dos bebês em unidades neonatais e a amamentação no momento da alta hospitalar. Os estudos existentes na atualidade raramente avaliam esses resultados. Os consumidores também consideraram os efeitos colaterais dos uterotônicos como importantes. Porém, esses resultados frequentemente não são relatados nos estudos. Estamos desenvolvendo um conjunto de desfechos padrão para HPP que devem ser priorizados nos ensaios clínicos e que poderão ser úteis nas futuras atualizações desta revisão. Recomendamos que os responsáveis por ensaios clínicos pensem em medir esses desfechos para cada um dos medicamentos testados em todos seus futuros estudos. Finalmente, futuras revisões sistemáticas poderiam comparar os efeitos de diferentes doses e vias de administração dos uterotônicos mais efetivos.

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