Colina na Gravidez

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Ações neuroprotetoras da colina dietética

Jan Krzysztof Blusztajn , Barbara E. Slack e Tiffany J. Mellott

Resumo

A colina é um nutriente essencial para os seres humanos. É um precursor de fosfolipídios de membrana [por exemplo, fosfatidilcolina (FC)], o neurotransmissor acetilcolina e via betaína, o doador de grupo metil para S-adenosilmetionina. A alta ingestão de colina durante a gestação e o desenvolvimento pós-natal precoce nos modelos de ratos e camundongos melhora a função cognitiva na idade adulta, previne o declínio da memória relacionada à idade e protege o cérebro das alterações neuropatológicas associadas à doença de Alzheimer (DA) e danos neurológicos associados à epilepsia, síndrome alcoólica fetal e condições hereditárias, como Síndromes de Down e Rett. Estes efeitos da colina estão correlacionados com modificações na metilação de histonas e DNA no cérebro, e com alterações na expressão de genes que codificam proteínas importantes para o aprendizado e processamento de memória, sugerindo um possível mecanismo de ação epigenômico. A ingestão dietética de colina no adulto também pode influenciar a função cognitiva através de um efeito da FC contendo ácidos eicosapentaenóico e docosahexaenóico;

1. Colina: um nutriente essencial para os seres humanos

A colina é um nutriente essencial; isto é, juntamente com aminoácidos essenciais, ácidos graxos, vitaminas e minerais, deve ser obtido a partir da dieta para manter a saúde [  ]. Como a colina está presente em muitos alimentos, uma variedade de dietas pode satisfazer a necessidade desse nutriente. Para fins de estimar a ingestão de colina pelas pessoas, os pesquisadores usam um banco de dados disponível no site do Departamento de Agricultura dos EUA que lista os compostos dietéticos que contêm a porção colina (isto é, colina livre, glicerofosfocolina, fosfocolina, fosfatidilcolina, esfingomielina e betaína – um metabólito de colina) [ ]. Como todos esses compostos fornecem colina biodisponível, os estudos sobre a ingestão de colina geralmente se referem à colina total da dieta. As recomendações de ingestão adequada (AI), emitidas pelo Conselho de Alimentos e Nutrição do Instituto de Medicina da Academia Nacional de Ciências, exigem uma ingestão diária média de 7,5 mg de colina por kg de peso corporal, mas são maiores durante a gravidez e lactação [  ], dadas as necessidades do feto e do lactente [  ,  ,  ]. Os efeitos patológicos relatados do baixo consumo de colina incluem disfunção hepática em homens adultos [  ], dano muscular [  ] e morte apoptótica de linfócitos [  ] ]. Além disso, o maior consumo de colina ou betaína (um metabólito de colina oxidado e um doador de grupo metil) em adultos está associado à redução do risco de alguns tipos de câncer [  ,  ,  ,  ,  ] (revisado em [  ]).

Demonstrou-se que a colina exerce efeitos neuroprotetores em estudos em animais e humanos. Alta ingestão de colina durante o período perinatal é neuroprotetora em uma variedade de modelos animais de disfunção neuronal, incluindo a resultante do envelhecimento [  ,  ,  ], convulsões [  ,  ,  , ], exposição pré-natal ao álcool [  ,  ,  ,  ,  ,  ] e os distúrbios genéticos da síndrome de Rett [  ,  ,  ,  ] e síndrome de Down [ ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. A suplementação dietética com compostos contendo colina, isoladamente ou em combinação com outros doadores de metil, como folato e vitamina B12, também foi encontrada para melhorar as deficiências neurológicas em modelos animais de acidente vascular cerebral [  ] e isquemia [  ]. Além disso, o alto consumo de colina durante a gravidez está correlacionado com a redução do risco de defeitos do tubo neural em humanos [ , ]. Esta associação foi menos robusta em estudos mais recentes – possivelmente como resultado da adição de colina aos suplementos vitamínicos rotineiramente tomados por mulheres grávidas, e variações na ingestão calórica total diária e intervalos relatados de consumo de colina, nos diferentes estudos [  ,  ]. Demonstrou-se que a ingestão dietética de colina em humanos adultos correlaciona-se com a função cognitiva [  ], e o tratamento com certos compostos contendo colina mostrou uma tendência limitada para reduzir o comprometimento cognitivo em demências vasculares humanas em pequenos ensaios clínicos [  ].

Nesta revisão, resumimos os resultados de estudos em modelos animais e humanos sobre os efeitos da nutrição perinatal da colina no desenvolvimento cerebral, na função cognitiva no adulto e na progressão de várias doenças neurodegenerativas. Também discutimos evidências emergentes de efeitos neuroprotetores do consumo de colina durante a vida adulta. Enquanto nos concentramos na colina, é importante reconhecer que outros nutrientes, como folato, vitamina B12 e vitamina B6, influenciam o metabolismo da colina, e sua disponibilidade pode modificar os requisitos para a colina.

 

2. Nutrição da Colina durante o Desenvolvimento e Função Cognitiva

2.1. Proteção contra o Declínio da Memória Relacionada à Idade e o Avanço do Desenvolvimento do Hipocampo

Em ratos, o alto consumo de colina materna em momentos específicos durante a gravidez (Dias 11–17 embriônicos) aumenta a capacidade cognitiva da prole ao longo da vida [  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , ,  ]. Um importante ponto de referência de desenvolvimento, a capacidade de navegar usando pistas relacionais em um labirinto aquático de Morris, foi encontrado três dias antes em ratos suplementados com colina pré-natal [  ]. Acredita-se que a aquisição dessa habilidade sinalize o início da função do hipocampo [ ]. Assim, a suplementação de colina pré-natal causa um avanço de aproximadamente três dias no desenvolvimento do hipocampo. Embora não seja possível conduzir um estudo similar e bem controlado em humanos, dados obtidos pelo projeto Viva em Massachusetts mostram que a ingestão materna de colina dentro da faixa de IA durante a gravidez foi associada com melhor função de memória em crianças aos sete anos de idade filhos de mães cujo consumo foi de aproximadamente 50% dos níveis de IA [  ] ( Figura 1 ). Assim, em humanos, como nos modelos animais, o maior consumo gestacional de colina tem efeitos positivos a longo prazo na cognição durante a infância. No entanto, ainda não se sabe se esses efeitos persistem na idade adulta e na velhice em humanos. Usando um modelo de rato, Meck et al. [ ] alterou a disponibilidade de colina para ratos durante sete períodos de tempo, abrangendo o Dia Embrionário (E) 6 até o Dia Pós-Nascimento (P) 75 e examinou a capacidade de memória espacial em adultos tratados perinatinalmente. Dois períodos sensíveis foram identificados, E12–17 e P16–30, durante os quais a suplementação de colina facilitou a memória espacial. Além disso, a suplementação de colina durante E12-17 apenas impediu o declínio da memória normalmente observado em ratos idosos (26 meses de idade) [  ].

Um arquivo externo que contém uma figura, ilustração, etc. O nome do objeto é nutrients-09-00815-g001.jpg

Relação entre a ingestão de colina durante o segundo trimestre da gravidez e memória visual da prole avaliada por Wide Range Assessment of Memory and Learning, segunda edição (WRAML2). O consumo de colina quartil superior foi associado com uma criança WRAML2 pontuação 1,4 pontos maior do que o quartil inferior (P-tendência = 0,003). Figura criada a partir dos dados em [  ].

2.2. Correlatos celulares, transcriptômicos, proteômicos e epigenéticos da ação neuroprotetora da colina

Durante o desenvolvimento fetal, a deficiência materna de colina inibe a proliferação de células precursoras do hipocampo e estimula a apoptose no hipocampo [  ], enquanto a suplementação de colina gestacional estimula a divisão celular do hipocampo [  ]. No adulto, a neurogênese no giro denteado do hipocampo, processo que ocorre durante toda a vida [  ,  ,  ], é potencializada pela suplementação pré-natal de colina e prejudicada pela deficiência pré-natal de colina [  ,  , ]. Este efeito na neurogênese adulta foi associado a concentrações hipocampais aumentadas dos fatores tróficos fator de crescimento nervoso (NGF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) [  ,  ,  ,  ,  ,  ], aumento do tamanho dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal [  ] – células necessárias para a função cognitiva normal [  ,  ] – e síntese elevada de acetilcolina e liberação desses neurônios [  ,  , ]. A suplementação de colina pré-natal aumentou a fosforilação da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e da proteína de ligação ao elemento de resposta de monofosfato de adenosina cíclico (CREP) 3 ‘, (CREB) em resposta à ativação dos receptores de glutamato no hipocampo [  ]. A cascata de sinalização da MAPK e seus alvos downstream, incluindo o CREB, são atores centrais nos processos subjacentes à plasticidade sináptica e à aprendizagem e à memória [  ]. A indução no hipocampo de potenciação de longo prazo, um correlato eletrofisiológico da plasticidade sináptica [  ], foi similarmente sensível à disponibilidade de colina pré-natal [  , ]. A análise da expressão gênica identificou 530 hipocampos e 815 espécies de mRNA corticais cerebrais cujos níveis foram afetados pelo estado de colina pré-natal [  ]. Os produtos proteicos de um subconjunto desses genes, incluindo quinase 1 e IGF2 dependentes de cálcio / calmodulina, participam de vias de sinalização envolvidas em processos de memória e, portanto, podem contribuir para as alterações induzidas pela colina no desempenho cognitivo (revisado em [  ]) .

Avanços no campo da epigenética forneceram uma estrutura para explicar como as mudanças hereditárias nos padrões de expressão gênica podem ser propagadas durante o desenvolvimento e durante toda a idade adulta, sem alterar a seqüência primária de DNA. A metilação das seqüências de CpG dentro dos elementos reguladores dos genes muda sua expressão através de uma interação com uma complexa rede de proteínas, incluindo fatores de transcrição [  ]. Após a replicação do DNA, a fita filha não metilada no DNA hemimetilado é simetricamente metilada pela enzima DNA metiltransferase 1 (DNMT1) [  ], recapitulando, assim, o padrão de metilação original nas células filhas. O processo de metilação do DNA é dinâmico [ ] e responsivo a mudanças no ambiente, incluindo alterações na disponibilidade de nutrientes. Em particular, a metilação do DNA é modulada pela disponibilidade de nutrientes que servem como doadores e cofatores do grupo metil, como colina, betaína, metionina, ácido fólico e vitamina B12, através de sua influência nos níveis teciduais de S- adenosilmetionina (SAM). dador do grupo metilo para a maioria das reacções de metilação enzimática) (ver [  ] para uma revisão). Kovacheva et al. [  ] avaliaram os parâmetros de metilação do DNA no fígado e no córtex cerebral em E17 em ratos expostos in utero a quantidades variáveis ??de colina (através da dieta fornecida a mães grávidas) começando no E11. Os investigadores concentraram-se na região diferencialmente metilada 2 (DMR2) da Igf2gene, que sofre uma mudança drástica no status de metilação durante o desenvolvimento [  ]. A metilação da DMR2 foi aumentada em embriões deficientes em colina, em comparação com os ratos controle e suplementados com colina, e foi acompanhada por um aumento compensatório na expressão da metilase de DNA de manutenção Dnmt1 . Porque a metilação do DNA é altamente dinâmica no cérebro adulto e pode modular a expressão de genes envolvidos na regulação da plasticidade sináptica [  ,  ,  ,  ,  ] e aprendizagem e memória [  ,  ,  ,  ,  , ,  ,  ,  ,  ,  ,  ], é possível que a disponibilidade dietética de doadores de metila, como a colina, no adulto também se mostre um importante determinante da função cognitiva.

2.3. Ações neuroprotetoras da colina perinatal em modelos animais de doença

2.3.1. Epilepsia

Status epilepticus, um período de crises prolongadas, é uma condição neurológica que produz múltiplas alterações degenerativas e regenerativas no hipocampo [  ]. Essas mudanças são acompanhadas por déficits cognitivos nas tarefas dependentes do hipocampo [  ]. Vários estudos testaram os efeitos da alta ingestão de colina em modelos de rato de epilepsia evocada quimicamente. Em pilocarpina [  ] e ácido kainico [  , ] estado epiléptico induzido, a suplementação pré-natal de colina atenuou os déficits na memória visual-espacial. Além disso, essas ações protetoras da colina foram acompanhadas por uma diminuição na neurodegeneração hipocampal induzida por convulsões e uma redução na proliferação compensatória de células dentro do giro denteado [  ]. Além disso, a suplementação de colina preveniu a perda hipocampal de RNAm de GAD65 [  ], que codifica uma forma da enzima sintetizante do ácido ?-aminobutírico (GABA), a descarboxilase do ácido glutâmico, que está localizada nos terminais nervosos. Como nos outros modelos de roedores [  ,  ,  ,  ,  ,  , ], antes das crises, suplementação de colina também aumentou os níveis de vários fatores tróficos no hipocampo: especificamente, NGF, BDNF e IGF1, indicando que este tratamento nutricional pode estabelecer um meio hipocampal neuroprotetor que atenua a resposta neuropatológica e facilita a recuperação de convulsões para proteger a função cognitiva.

2.3.2. Síndrome de Down

A síndrome de Down, uma forma comum de retardo mental, afeta aproximadamente 1 em cada 700 nascimentos nos Estados Unidos [  ]. O distúrbio é causado pela trissomia do todo ou parte do cromossomo 21, e o aumento resultante na expressão dos genes codificados no cromossomo extra [  ]. Strupp e colegas [  ,  ,  ,  ,  ,  , ] usaram um modelo de camundongo da síndrome de Down (camundongos Ts65Dn) para testar a hipótese de que a suplementação de colina desde a concepção até o desmame poderia prevenir alguns dos déficits neurológicos e cognitivos observados nesses camundongos. O genoma de camundongos Ts65Dn foi projetado para transportar uma terceira cópia da região distal do cromossomo 16 do camundongo, que contém aproximadamente 94 genes ortólogos da região crítica da síndrome de Down do cromossomo humano 21 [  ]. A descendência adulta de barragens Ts65Dn suplementadas com colina teve um desempenho significativamente melhor do que o controle de camundongos Ts65Dn em várias tarefas de atenção visual [  ,  ,  ]. Em algumas dessas tarefas, os camundongos Ts65Dn suplementados com colina não diferiram dos controles do tipo selvagem [ ]. A melhora na cognição espacial se correlacionou com a normalização da neurogênese hipocampal em camundongos Ts65Dn suplementados com colina [  ]. É interessante notar que vários genes no cromossomo 21 estão envolvidos em mecanismos epigenéticos, incluindo aqueles que codificam a proteína DNMT3L do tipo DNA metiltransferase [  ], que é necessária para o estabelecimento de impressões genômicas maternas [  ], e também estimula metilação de novo por DNMT3A [  ]. Nos neurônios do córtex frontal purificados de pacientes com síndrome de Down e controles, 272 genes mostraram metilação diferencial de ilhas CpG; a maioria dos quais foram hipermetilados na síndrome de Down em relação aos controles [  , ]. Um relatório anterior demonstrou que a metilação de DNA global, medido em E17, foi reduzida em córtex frontal de ratos suplementados com colina perinatal, em relação ao controlo e colina embriões deficientes, e isto reflectiu-se numa redução significativa dos níveis de ARNm do Dnmt3l e Dnmt3a [  Estas observações levantam a possibilidade de que a suplementação de colina nos modelos de síndrome de Down possa melhorar a função cognitiva, em parte, opondo-se à hipermetilação que ocorre de outra maneira nos neurônios desses animais.

2.3.3. Síndrome de Rett

A síndrome de Rett é um distúrbio neurológico genético da infância que representa uma forma comum (aproximadamente 1 em 10.000 nascimentos) de retardo mental e afeta quase exclusivamente as meninas [  ]. Geralmente, é causada por uma mutação no gene da proteína de ligação 2 metil-CpG ligada ao cromossomo X ( Mecp2 ) que codifica uma proteína com possíveis papéis na transcrição gênica, organização da cromatina, splicing alternativo e processamento de miRNA [  ]. Vários modelos de ratos com mutações inativadoras de Mecp2foi desenvolvido. Esses camundongos se assemelham a doença humana em que eles são aparentemente normais no nascimento, mas desenvolvem sintomas neurológicos graves dentro de semanas. Em uma série de estudos, Berger-Sweeney e colegas testaram os efeitos da suplementação de colina perinatal em dois modelos de camundongos da síndrome de Rett [  ,  ,  ,  ,  ]. Os camundongos modelo da síndrome de Rett foram suplementados com colina ou sacarina (controles) através do leite materno desde o nascimento até o desmame. A suplementação de colina melhorou a coordenação motora e a atividade locomotora dos machos de Mecp2- null e a força de preensão nas fêmeas, mas não alterou os déficits cognitivos em ambos os sexos [ ]. Essas melhorias na função locomotora foram acompanhadas por aumentos no volume total do cérebro em mulheres e no volume cerebelar em homens [  ]. A suplementação de colina pós-natal aumentou a expressão de NGF no estriado em camundongos nus de tipo selvagem e Mecp2 [  ] e aumentou os níveis cerebrais de aspartato de N- acetil, um marcador de integridade neuronal, em ensaios de espectroscopia de ressonância magnética nuclear [  ]. Estes resultados são consistentes com um efeito da colina sobre a proliferação neuronal aumentada e sobrevivência em ratinhos mutantes. Em camundongos com uma mutação Mecp2 diferente , o tratamento precoce da colina pós-natal preveniu déficits na atividade locomotora [ ], e restaurou a atividade da enzima sintetizadora de acetilcolina, colina acetiltransferase (CHAT), no estriado. Em ambos os modelos de ratinhos, a suplementação de colina aumentou a expressão de ARNm de NGF e BDNF no córtex cerebral e hipocampo [  ,  ]. Em conjunto, esses dados sugerem que a suplementação nutricional com colina pode melhorar a função neuronal em pacientes com síndrome de Rett e, portanto, constitui uma terapia potencial para essa doença.

2.3.4. Esquizofrenia

Para avaliar a possibilidade de o tratamento perinatal da colina poder ser útil na prevenção de determinados transtornos psiquiátricos, Stevens et al. [  ] estudaram os efeitos da suplementação de colina na estirpe de ratinhos DBA / 2, que é usada extensivamente como um modelo de esquizofrenia [  ] -a doença com 60-80% hereditariedade [  ,  ]. Esses camundongos se assemelham a pacientes com esquizofrenia humana, pois apresentam níveis reduzidos de receptores nicotínicos ?7 do hipocampo e déficits na inibição sensorial em resposta a estímulos auditivos repetidos [  ] ]. As barragens de DBA / 2 foram colocadas em dietas de controlo ou suplementadas com colina desde o acasalamento até ao desmame. Os descendentes de mães mantidas na dieta controle exibiram a anormalidade característica no processamento sensorial que também está presente em pacientes com esquizofrenia, enquanto camundongos suplementados com colina apresentaram um fenótipo normal de processamento sensorial [  ], sugerindo que esse tratamento nutricional pode reduzir o risco de esquizofrenia. Este efeito da colina não foi observado em camundongos DBA / 2 com uma ou zero cópias do receptor nicotínico ?7 [  ], sugerindo que a colina perinatal exerce seu efeito no processamento sensorial através de uma ação neste receptor.

2.3.5. Doença de Alzheimer

Mellott et al. [  ] usaram um modelo de rato com DA para examinar os efeitos da suplementação de colina desde a concepção até o desmame na patologia da DA. Esta estirpe de murganho modelo de ADs de APPswe / PS1dE9 (APP.PS1; MGI ID: 3524957) foi modificada para expressar App murino com a sequcia de aminoidos de A1 humana contendo mutaes que causam uma forma familiar de AD (a mutao sueca APPK595N / M596L; APPswe) juntamente com uma forma mutada de PSEN1 (PS1 com exon 9 deletado; PS1dE9) [  ]. Embora nenhum modelo de AD recapitule completamente a doença humana [  ], os camundongos APP.PS1 são caracterizados por: (1) alta produção de peptídeos amiloides A? no cérebro e acúmulo de placas amilóides por 4-6 meses de idade [ ]; (2) deficiências cognitivas [  ,  ,  ,  ,  ]; (3) defeitos colingicos [  ,  ,  ,  ,  ,  ]; e (4) evidência de metilação anormal de vários genes [ ]. A suplementação de colina perinatal reduziu significativamente o número médio de placas de A?42 em camundongos fêmeas e machos APP.PS1 de 9 e 12 meses de idade. Enquanto o número de placas de A?42 aumentou com a idade nos camundongos controle APP.PS1, o número de placas foi mais estável em camundongos suplementados com colina, sugerindo que a síntese, eliminação e / ou agregação de A?42 podem ser alteradas nesses camundongos para prevenir placas adicionais. formação. Um declínio na função colinérgica e expressão diminuída do marcador colinérgico, CHAT, é aparente em humanos e animais idosos [  ,  ,  ], em pacientes com doença de Alzheimer (AD) [  ,  ,  ,  ], e em modelos animais de AD [ ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ]. Assim, tem sido postulado que a neurotransmissão colinérgica anormal, devido à disfunção e / ou degeneração do sistema colinérgico septo-hipocampal, contribui para os déficits de memória observados na idade avançada e na DA [  ,  , ]. Aos 9 e 12 meses, os níveis de proteína CHAT foram significativamente diminuídos nos ratos APP.PS1 fêmeas e machos do grupo controle. A suplementação de colina perinatal evitou essa diminuição, sugerindo que a suplementação de colina pode resgatar a função colinérgica em camundongos com DA. Camundongos APP.PS1 também foram caracterizados por gliose hipocampal [ ,  ,  ,  ]. Essa gliose foi quase eliminada pela suplementação perinatal de colina. Dado que a ativação de células gliais em modelos de camundongos AD e em AD pode ser iniciada por peptídeos A? [ ], é possível que a redução da gliose em camundongos APP.PS1 suplementados com colina perinatal seja secundária à melhora da amiloidose observada nesses animais, embora também seja possível que a alta ingestão de colina durante o desenvolvimento possa ter ações antiinflamatórias em longo prazo. cérebro. Embora este estudo tenha utilizado um modelo de DA causado por genes mutados na doença humana familiar, a grande maioria dos casos de DA é esporádica, sem causas conhecidas, e embora a prevalência de DA seja alarmante, afeta mais de 30% dos indivíduos com mais de 85 anos de idade. [  ], a doença não parece ser um resultado inevitável do envelhecimento. Alguns dos fatores que impedem ou evitam a DA podem ser genéticos; por exemplo, não-portadores do alelo APOE ?4 [  ,  , ,  ] ou indivíduos que herdam o raro alelo APP A673T [  ] podem ser um pouco protegidos. O estudo de Mellott et al. [  ] sugere que a vulnerabilidade à DA pode ser modificada pela nutrição no início da vida.

2.3.6. Transtorno do Espectro Autista

Transtorno do espectro do autismo (ASD) é um grupo heterogêneo de condições de desenvolvimento caracterizadas por interações sociais deficientes, déficits de comunicação verbal e não-verbal, estereotipado, padrões repetitivos de comportamentos e interesses, e inflexibilidade cognitiva na infância, continuando frequentemente na adolescência e idade adulta [  ,  ,  ,  ,  ]. ASD tem alta herdabilidade e estudos genéticos identificaram vários loci que podem aumentar o risco de ASD [  ]. No entanto, o TEA não é um transtorno genético simples e fatores ambientais, como a nutrição materna durante o período periconceptual e durante toda a gravidez e a amamentação, podem contribuir para sua etiologia [ ,  ]. Embora o autismo possa ser exclusivamente humano, modelos animais foram desenvolvidos para imitar alguns dos componentes do distúrbio. Os camundongos inatos BTBR T + Itpr3tf / J exibem fenótipos comportamentais semelhantes ao autismo, com déficits nas interações sociais recíprocas [  ,  ], comunicação prejudicada e comportamentos repetitivos, em comparação com a alta sociabilidade e baixo autoclaramento da cepa de referência C57BL / 6J (B6) [  ,  ,  ,  ]. Langley et al. [ demonstraram que a suplementação de colina materna na dieta em camundongos BTBR durante a gravidez e lactação aliviou comportamentos semelhantes à ansiedade e melhorou déficits no comportamento social em progenitores adolescentes e adultos. Curiosamente, o comportamental genético loci de características quantitativas relacionadas com o fenótipo em ratinhos BTBR contêm genes associados com a neurotransmissão colinérgica ( CHRNA3 , CHRNA5 , e Chrnb4 ), colina ( Pcyt1b , Chpt1, Pld1 , e Ppap2c ) e o metabolismo do folato ( MTHFD1 , Mthfs , e Slc19a1 ), bem como a metilação do DNA ( Dnmt3l e Mecp2). Observe que a expressão de Dnmt3l foi modulada pela disponibilidade de colina em outro estudo [  ] e que as mutações no MECP2 causam a síndrome de Rett (ver acima). No geral, os resultados sugerem que a alta ingestão de colina durante o desenvolvimento inicial pode prevenir ou reduzir os déficits no comportamento social e ansiedade em um modelo de camundongo autista.

2.4. Efeitos Neuroprotetores do Consumo de Colina em Adultos: Implicações para o Envelhecimento Cognitivo e Doença de Alzheimer

Apesar do status recentemente adquirido da colina como um nutriente essencial [  ] e sua presença em muitos alimentos [  ], pelo menos 75% dos adultos americanos consomem menos do que os níveis adequados de ingestão (ver acima) [  ,  ,  ,  ,  ]). Um recente exame nacional de exame de saúde e nutrição (NHANES) descobriu que apenas 4% dos homens e 2% das mulheres com idade acima de 71 anos atendem ao valor do AI [ ]. Este foi também o caso de um relato da Coorte de Filhos de Framingham Heart Study (FHS) (FHS Generation 2), que mediu o desempenho cognitivo e a ingestão dietética de colina em 1391 indivíduos livres de demência (idade 61 ± 9 SD). Aproximadamente 75% dos indivíduos neste estudo consumiram menos do que os níveis de AI recomendados de colina [  ], conforme estimado por um Questionário de Frequência Alimentar no qual os participantes relataram quais alimentos haviam comido nos últimos 12 meses.

A ingestão concomitante de colina correlacionou-se positivamente com o desempenho dos sujeitos em tarefas de memória verbal e visual ( Figura 2 ) [  ], e inversamente correlacionada com o volume de hiperintensidade da substância branca, uma medida de ressonância magnética cerebral associada a função cognitiva prejudicada e doença de Alzheimer. doença [  ].

Um arquivo externo que contém uma figura, ilustração, etc. O nome do objeto é nutrients-09-00815-g002.jpg

Relação dose-resposta entre a ingestão diária média de colina e o desempenho de memória verbal e visual em adultos não dementes. Linhas vermelhas indicam intervalo de confiança de 95%. Figura criada a partir dos dados em [  ].

Uma possível explicação para o efeito da ingestão concomitante de colina na cognição em adultos reside na sua função de precursor da fosfatidilcolina fosfolipídica (PC), um dos principais constituintes de todas as membranas biológicas, incluindo aquelas em neurônios e células gliais. A evidência de que o metabolismo fosfolipídico é anormal na DA originou-se de estudos com amostras cerebrais post mortem datadas dos anos 80 e 90 [  ,  ,  , ] que apresentou níveis reduzidos de PC e fosfatidiletanolamina (PE) e níveis aumentados de seus metabólitos, glicerofosfocolina e glicerofosfoetanolamina, respectivamente, no córtex cerebral de pacientes com DA comparados a controles pareados por idade e a pacientes com síndrome de Down, doença de Parkinson e doença de Huntington. doença [  ,  ]. Esses dados, e evidências adicionais de que as regiões do cérebro geralmente livres de placas e emaranhados, como o cerebelo e o cerebelo, são afetados de maneira semelhante [  ], levaram à hipótese de que o defeito fosfolipídico é específico da DA e disseminado no cérebro. Um grande corpo de evidências, relatado desde então, é consistente com este conceito (por exemplo, [  ,  , ,  ,  ,  ,  ,  ]). Além disso, há uma redução dramática e específica em espécies moleculares de PC contendo ácido docosahexaenóico [DHA, 22: 6 n- 3] (PC-DHA) na substância cinzenta do córtex temporal de pacientes com DA em comparação com controles [  ]. O advento de técnicas metabolômicas que permitem análises em grande escala não direcionadas de centenas de compostos combinados com a intensa necessidade de descobrir biomarcadores plasmáticos para DA resultou na descoberta surpreendente de que anormalidades lipídicas na DA não estão confinadas ao cérebro, mas também são evidentes na periferia. plasma sanguíneo [  ,  , ,  ,  ,  ,  ,  ,  ], sugerindo que um biomarcador lipidômico sanguíneo pode ser desenvolvido para a DC prodrômica [  ,  ,  ,  ,  ,  , ,  ,  ] e, mais importante, que um defeito lipídico pode ser um condutor dessa doença. Em particular, as concentrações plasmáticas de espécies de PC com 5 e 6 ligações duplas são consistentemente relatadas como reduzidas em AD prodrômica e / ou franca [  ,  ,  , ,  ,  ]. Dados obtidos por estudos de lípidos da membrana eritrocitária apoiam ainda mais estas noções. Como os eritrócitos vivem por uma média de 120 dias, seus perfis lipídicos refletem o metabolismo lipídico do corpo inteiro ao longo de vários meses [  ,  ], em oposição à visão instantânea obtida a partir de um ensaio de plasma. Em um estudo de Selley [  ], os eritrócitos de pacientes com DA tiveram reduções nas concentrações de PC de 23% e de PC-DHA de 60% em comparação aos controles. Além disso, baixos níveis de fosfolípido eritrócitos n- 3 ácido gordo (eicosapentaenóico [EPA, 20: 5 n-3] e DHA) em uma coorte de idosos foram associados com declínio cognitivo mais rápido do que naqueles com alto teor de eritrócitos n- 3 FA [  ]. Da mesma forma, em uma coorte de idosos, os indivíduos dentro do quartil mais baixo de concentrações de DHA no eritrócito tiveram pior desempenho no teste de memória do que os indivíduos nos quartis mais altos [  ]. Foi observada uma correlação positiva entre a ingestão de DHA e as concentrações plasmáticas de PC-DHA em um estudo da FHS Generation 1, e foi associada a uma redução de 50% do risco de demência nessa coorte [ ]. Curiosamente, em um estudo de intervenção de mulheres jovens consumindo 200 mg / dia de DHA, aumentar a ingestão de colina de 480 mg / dia para 930 mg / dia por seis semanas aumentou as concentrações de PC-DHA no plasma e eritrócitos em 50% e 20%, respectivamente [  ]. Por outro lado, as concentrações plasmáticas de PC-DHA caíram em indivíduos que receberam uma dieta deficiente em colina [  ]. Juntos, esses estudos mostram que os níveis circulantes de PC-DHA estão sujeitos à regulação pelo suprimento dietético de DHA e colina. Além disso, EPA e DHA são transportados através da barreira hematoencefálica do plasma para o cérebro na forma das lisofosfatidilcolinas (LPC), LPC-EPA e LPC-DHA, em um processo que é catalisado por um transportador específico, principal facilitador. domínio da superfamília contendo 2a (MFSD2A) [  , ,  ,  ] ( Figura 3 ). Assim, os níveis plasmáticos dessas espécies de LPC podem governar a taxa de suprimento desses ácidos graxos essenciais ao cérebro, e há indícios de níveis plasmáticos reduzidos de LPC associados à DA [  ,  ]. Estudos de intervenção utilizando ácidos graxos poliinsaturados ou DHA para tratar a demência foram revisados ??recentemente [  ] e a eficácia tem sido observada em alguns desses estudos. Não surpreendentemente, a intervenção precoce funciona melhor, e a resposta ao tratamento pode ser atenuada em indivíduos com o genótipo APOE4 [  ,  ] – o principal fator de risco genético para DA [ ]. Em conjunto, as evidências sugerem que um fornecimento dietético adequado de colina e DHA é necessário para manter os níveis plasmáticos e cerebrais de PC-DHA e pode possivelmente ajudar a retardar o início do declínio cognitivo com o envelhecimento e potencialmente retardar ou melhorar o processo patogênico. em anúncio.

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Os níveis de PC-DHA dependem da nutrição, síntese hepática e cerebral por PEMT e transporte de LPC-DHA através da barreira hemato-encefálica catalisada por MFSD2A. Os níveis plasmáticos de PC e PC FA espécies moleculares (por exemplo, o PC-DHA) dependam do metabolismo CP hepáticas, o suprimento dietético de colina e n-3 FA, incluindo DHA, e fluxo de PC e LPC entre plasma e tecidos (por exemplo, cérebro). A atividade da PEMT hepática é alta e o fígado produz grandes quantidades de PC-DHA pela metilação da PE para as necessidades de todo o organismo. Este PC-DHA é secretado pelo fígado na circulação como um componente das lipoproteínas. A atividade cerebral de PEMT é relativamente baixa e a PEMT neuronal e glial produz PC-DHA para sustentar as membranas locais. A síntese de PC por PEMT requer três moléculas de SAM que são sintetizadas a partir do aminoácido metionina. Além do PC, a PEMT gera SAH que é hidrolisada à homocisteína. Este último pode ser convertido de volta à metionina por duas vias: uma catalisada pela betaína: homocisteína S- metiltransferase (BHMT) e outra catalisada pela vitamina B12, que requer 5-metiltetrahidrofolato-homocisteínaS-metiltransferase (MTR), na qual o metiltetrahidrofolato é usado como doador de metila. A betaína é o produto da oxidação enzimática da colina. Assim, a colina dietética é usada para produzir PC diretamente e para converter homocisteína em metionina e subsequentemente em SAM. Deste modo, os grupos metilo derivados da colina dietética podem ser utilizados por PEMT para gerar PC-DHA. Evidências recentes indicam que a principal fonte de DHA cerebral é o LPC-DHA – o metabólito desacilado circulante do PC-DHA. O transporte de LPC-DHA do plasma para o cérebro é catalisado por MFSD2A. As setas azuis indicam fluxo e as setas pretas representam vias enzimáticas. Os nomes das proteínas estão em vermelho. O DHA dietético é armazenado principalmente em PE nos tecidos e apenas uma pequena fração é incorporada diretamente no PC. A homocisteína também pode ser convertida em cisteína via cistationina em uma via de transulfuração que inclui duas enzimas que requerem vitamina B6, CBS e CTH. Abreviaturas: BHMT, betaína: homocisteínaS- metiltransferase; CBS, cistationina beta-sintase; CTH, cistationina gama-liase; DHA, ácido docosahexaenóico; FA, ácido gordo; LPC, lisofosfatidilcolina; MFSD2A, domínio da superfamília dos facilitadores principais contendo 2a; MTR, 5-metiltetra-hidrofolato-homocisteína S- metiltransferase; PC, fosfatidilcolina; PE, fosfatidiletanolamina; PEMT, N- metiltransferase de fosfatidiletanolamina ; SAH, S- adenosil-homocisteina; SAM, S- adenosilmetionina.

3. Disponibilidade de Colina, N- Metiltransferase de Fosfatidiletanolamina e Capacidade Cognitiva

A maioria dos PCs poliinsaturados em mamíferos, incluindo PC-DHA, é sintetizada por N-Metiltransferase de fosfatidiletanolamina (PEMT) [  ,  ,  ,  ,  ], que metilados fosfatidiletanolamina (PE) para gerar PC usando SAM como doador de metila ( Figura 3 ) O principal local da síntese catalisada por PEMT do PC-DHA é o fígado [  ,  ,  ,  ], que o segrega na circulação como um componente de lipoproteínas de muito baixa densidade. A atividade PEMT no cérebro é relativamente baixa [ ], e as espécies poliinsaturadas de PC (incluindo PC-EPA e PC-DHA) [  ] que são sintetizadas lá são adequadas apenas para as necessidades locais. A actividade PEMT no cérebro é mais elevada durante o período perinatal e diminui na idade adulta [  ]. A reação PEMT consome três moléculas de SAM para cada molécula de PC produzida e gera três moléculas de S- adenosil-homocisteína (SAH). A HAS é um inibidor da PEMT (revisto em [  ]) e, portanto, para a PEMT estar ativa, a HAS deve ser rapidamente hidrolisada em homocisteína e então remetilada para gerar metionina e, subsequentemente, SAM. Alternativamente, a homocisteína pode ser catabolizada em cisteína via transulfuração dependente de fosfato de piridoxal (vitamina B6) [ ]. Parte da homocisteína hepática derivada da HSA entra na circulação. Isso resulta em uma ligação quantitativa significativa entre a atividade da PEMT hepática e os níveis plasmáticos de homocisteína [  ]. Níveis sanguíneos elevados de homocisteína estão associados a altos níveis plasmáticos de HSA [  ,  ], enquanto a baixa relação SAM / SAH no plasma está fortemente correlacionada com baixos níveis plasmáticos de PC-DHA [  ] e um risco aumentado de DA [  ]. Em 2002, uma avaliação prospectiva de indivíduos da Geração 1 da ESF livres de demência mostrou que elevações nas concentrações plasmáticas de homocisteína ao longo de oito anos antes do início da demência clínica predisseram o desenvolvimento subsequente da DA [ ]. Uma metanálise confirmou esses resultados [  ]. Em um estudo com 29 pacientes com DA e 26 controles, as altas concentrações plasmáticas de HSA e homocisteína que caracterizavam os pacientes com DA estavam associadas a níveis reduzidos de PC-DHA no eritrócito [  ]. Existem duas vias enzimáticas que provocam a remetilação da homocisteína em metionina: uma é catalisada pela vitamina B12, que requer a 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína S- metiltransferase (MTR), na qual o metiltetrahidrofolato é usado como doador de metila e o outro é catalisado. por betaína: homocisteína S- metiltransferase (BHMT) (revisado em [  ]). A betaína pode ser derivada da dieta [ ] e também é produzido no fígado pela colina desidrogenase [  ]. Assim, a colina não é o precursor direto do grupo de cabeça de PC, mas, uma vez oxidado para formar betaína, doa um grupo metila à homocisteína para formar metionina, que é então convertida em SAM ( Figura 3 ). Este SAM pode ser usado pelo PEMT para gerar as espécies moleculares de PC do DHA. Em suma, a colina dietética e seu metabolito betaína, assim como folato e vitaminas B6 e B12, via regulação dos níveis de homocisteína e metionina, desempenham papéis centrais na manutenção de níveis adequados de PC-DHA no fígado, plasma e cérebro, e isso, por sua vez, pode moderar o risco de DA em populações humanas.

A importância da PEMT na função cognitiva é ainda mais evidenciada pela evidência de que polimorfismos na atividade afetando a PEMT podem estar relacionados ao risco da DA. O SNP rs7946 G523A causando a substituição de aminoácidos V175M está associado com risco aumentado de AD em um estudo de uma coorte chinesa [  ]. A associação foi particularmente significativa em mulheres e indivíduos que não são portadores do gene APOE4 . In vitro, o TMEP 175M enzima, codificada pelo alelo A associada com AD, é de 35% menos activa do que o TMEP 175V isoforma [ ], sugerindo que os portadores do alelo A podem ter um defeito na produção de PC-DHA. Dado que a DA é mais comum em mulheres do que em homens (com base nos dados da ESF, estimou-se que após os 65 anos de idade, uma em cada cinco mulheres e um em cada dez homens são destinados a desenvolver AD [  ]), associação entre o rs7946 PEMT SNP e AD é particularmente intrigante porque, dependendo de outro PEMT SNP (rs12325817 presente em um íntron), a expressão de PEMT pode ser modulada pelo estrógeno [  ,  ,  ,  ,  ,  ]. Em indivíduos com o alelo G rs12325817, o PEMT hepáticoa expressão é induzida pelo estrogênio, enquanto em pessoas com o alelo C essa resposta é ausente [  ]. Foi proposto que, durante a gravidez e a lactação, a PEMT induzida por estrogênio gera PC e colina necessárias para o desenvolvimento normal do feto e do bebê [  ]. De fato, mulheres jovens com dietas deficientes em colina são resistentes à disfunção do fígado e dos músculos devido à alta atividade de sua PEMT regulada por estrogênio, que produz colina de novo [  ]. Em contraste, esses sintomas são tipicamente observados em homens e mulheres na pós-menopausa em tais dietas [  , ]. Essas observações reforçam estudos anteriores em animais que mostraram que os níveis de PEMT no cérebro são regulados pelo suprimento dietético de colina de maneira sexualmente dimórfica, ou seja, a deficiência de colina aumenta a atividade da PEMT em cérebros de ratos fêmeas, mas não de machos [  ] . Assim, a produção de PC-DHA pode ser modulada por: (1) dieta; (2) actividade PEMT intrínseca determinada pela sua sequência de aminoácidos codificada por alelos PEMT específicos ; e (3) regulação sexualmente dimórfica da quantidade de enzima PEMT expressa no fígado (e possivelmente no cérebro [  ]) devido a PEMTresposta específica do alelo ao estrogênio. Esses dados apontam para fortes associações entre a ingestão dietética de DHA e colina, atividade cerebral PEMT, sexo e fenótipos associados com comprometimento cognitivo e DA.

Embora os estudos resumidos nos parágrafos anteriores ressaltem os benefícios potenciais da ingestão dietética adequada de colina, menos se sabe sobre os possíveis danos do excesso de suplementação de colina [  ]. A adição de componentes da via de metilação, como folato, colina e vitaminas B a certos produtos alimentícios, assim como suplementos dietéticos, coincidiu com o aumento da incidência de doenças relacionadas à alteração da metilação do DNA, incluindo câncer, transtornos do espectro autista e alguns distúrbios neurológicos. em [  ]). Um estudo prospectivo de profissionais de saúde do sexo masculino relatou um aumento do risco de câncer de próstata letal em indivíduos no quintil mais alto de consumo de colina, mesmo após o ajuste para a presença de outros nutrientes que poderiam aumentar o risco de câncer [ ]. Em contraste, vários estudos relataram que a alta ingestão de colina estava associada à redução da incidência de câncer de mama [  ], colorretal [  ] e hepático [  ]. Está claro que mais estudos em humanos serão necessários para refinar nossa compreensão do que constitui a ingestão ótima de colina em vários estágios da vida, e como isso pode ser afetado por polimorfismos nos genes responsáveis ??pelo metabolismo da colina.

4. Conclusões

Foi demonstrado que a alta ingestão de colina durante a gestação e o período pós-natal precoce melhoram o desempenho cognitivo na infância, na idade adulta e na velhice em múltiplos modelos animais e em alguns estudos em humanos. Além disso, a colina é neuroprotetora em uma variedade de modelos experimentais de danos neuronais. A ingestão de colina na idade adulta também pode ser crítica para a função cognitiva normal nas pessoas. O fornecimento materno de colina durante a gravidez modifica o DNA fetal [  , ] e a metilação das histonas [ ], implicando um mecanismo epigenômico nesses efeitos a longo prazo. Embora esses mecanismos epigenômicos também possam operar no adulto, os efeitos da colina na dieta tanto durante o desenvolvimento quanto no cérebro adulto também podem ser mediados, pelo menos em parte, por uma influência no metabolismo periférico e central de espécies poliinsaturadas de PC. Tomadas em conjunto, as evidências disponíveis apoiam fortemente a noção de que a ingestão adequada de colina durante a gravidez e ao longo da vida é um importante determinante do desenvolvimento cerebral, desempenho cognitivo no adulto e resistência ao declínio cognitivo associado ao envelhecimento e doença neurodegenerativa.

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