Planeje bem sua gravidez, converse com seu esposo, melhorem os hábitos de vida (alimentação, atividade física, gerenciamento do estresse e sono), suplementem polivitamínicos com acompanhamento médico especializado ou com nutricionista. Procurem também estar em sintonia com Deus, com sua espiritualidade. E assim, desejo do fundo do coração que, com a graça de Deus, vocês engravidem e tenham uma gestação e parto tranquilos. AMÉM!!!
O objetivo deste estudo é avaliar o impacto da fé, religião e espiritualidade do paciente nos resultados dos ciclos de injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI).
MATERIAIS E MÉTODOS:
Oitocentos e setenta e sete pacientes receberam um questionário contendo informações sobre fé, religiosidade e espiritualidade e os resultados dos questionários foram correlacionados com os resultados da ICSI. Os pacientes declararam ser católicos (n = 476), espíritas (n = 93), evangélicos (n = 118) e outros religiosos (n = 32) e 78 não se identificaram com nenhum grupo religioso.
RESULTADOS:
Um aumento significativo na fertilização, embriões de alta qualidade e taxa de gravidez foi encontrado entre os espíritas e evangélicos. Os pacientes que incluíram o diagnóstico e o tratamento da infertilidade em suas orações mostraram um aumento na taxa de gravidez , e aqueles que relataram sua fé serem afetados pelo diagnóstico de infertilidade apresentaram uma diminuição na taxa de embriões de alta qualidade. A taxa de embriões de alta qualidade foi aumentada entre os pacientes que responderam que sua fé contribuiu para a decisão de se submeter ao tratamento de infertilidade. O cancelamento do ciclo (para fertilização) foi negativamente correlacionado com a frequência das reuniões religiosas, e a frequência das orações foi positivamente correlacionada com a resposta à estimulação ovariana. Finalmente, a crença no sucesso do tratamento influenciou positivamente a qualidade do embrião.
CONCLUSÃO:
Os resultados apresentados neste estudo sugerem uma relação entre a religião, a espiritualidade e a fé de um paciente nos resultados da reprodução assistida. As razões por trás dessa relação ainda não foram completamente elucidadas; entretanto, evidências sugerem que a espiritualidade desempenha um papel no ajuste dos aspectos psicológicos de um paciente infértil. Dado que a oração ou outras abordagens espirituais são estratégias seguras e de baixo risco, os profissionais de reprodução humana precisam estar cientes do uso dessas estratégias como terapias adjuntas não-farmacológicas e não-invasivas.
10 práticas para experimentar o parto como jornada espiritual
O nascimento é uma jornada sagrada e espiritual para acolher uma criança no mundo. É um processo intuitivo que requer que uma mulher acesse seus recursos do lado direito do cérebro. Isso pode ser desafiador quando se navega em um mundo médico do lado esquerdo do cérebro, que tende a tratar a maioria das gestações e partos como emergências médicas.
Culturalmente, estamos preparados para aceitar esses temerosos equívocos sobre o trabalho – os programas de TV e os filmes geralmente retratam o parto como um espetáculo de horror, com mulheres gritando em uma dor angustiante.
Mas e se todo esse medo estiver realmente aumentando a dor no trabalho de parto? Essa é a ideia apresentada por Grantly Dick-Read, autor de Childbirth Without Fear . A dor do parto não é apenas física, diz ele; é intensificado de acordo com nossas mensagens culturais e experiências de vida.
A chave para reivindicar o nascimento como uma parte normal, natural e sagrada da vida é reconectar-se com sua sabedoria inata. Mesmo quando intervenções médicas são necessárias para a segurança da mãe ou do bebê, a natureza sagrada do nascimento pode ser preservada.
Aqui estão 10 práticas para ajudá-lo a experimentar o nascimento como uma jornada sagrada:
1. Desligue a TV e faça uma pausa nas mídias sociais.
Eckhart Tolle escreveu em A New Earth que o americano médio de 60 anos passou 15 anos olhando para uma tela de TV. (E esse registro nem inclui horas no Facebook!) O que você poderia fazer com esses 15 anos? Além de liberar uma quantidade enorme de tempo, desligar a mídia permitirá que você seja mais seletivo com as informações e a energia que você traz para a gravidez. Cada vez que ligamos um aparelho, ficamos expostos a qualquer outra pessoa que queira nos atirar.
Aqui eu (Glaucius) sugiro a busca por informações de qualidade, preferencialmente sagradas, que realmente tragam benefícios para a sua maternidade.
2. Abrace a gravidez e o parto como uma jornada espiritual para a mãe, pai / parceiro e bebê.
Nascimento é um mistério. É perfeito e maior que nós, independentemente do resultado. Nós nascemos da maneira que vivemos. Portanto, dedique tempo em meditação, oração, ioga, dança, natureza, rindo, fazendo amor – o que lhe traz alegria e conecta você ao seu Eu Superior. Trazer a presença para a atividade mais mundana transforma a experiência em uma prática espiritual.
3. Encontre sua tribo (sua turma, comunidade, ciclos de amizade). A maternidade não é um espetáculo de uma mulher.
As mães precisam de idosos, mentores e irmãs para navegar na maternidade. Encontrar uma tribo antes mesmo da concepção fornecerá apoio e recursos para uma transição mais fácil para a maternidade. Claro, a mídia social tem um lugar, mas ter um grupo local em pessoa para se confiar é inestimável, e uma ótima maneira de evitar o blues. (E se isso não for motivação suficiente, saiba que o isolamento social pode encurtar sua vida .) Encontre sua tribo agora!
4. Alimente sua conexão com seu bebê.
Passe um tempo cuidando de um relacionamento amoroso e cheio de alegria com seu filho do ventre – falando, cantando, lendo, ouvindo música ou massageando sua barriga. Mesmo no meio de um dia louco, você pode ter um momento para respirar e se conectar com seu bebê do útero. Feche os olhos e respire profundamente em sua barriga. Sinta a respiração inalar ao redor do seu bebê. Sinta a expiração amaciando seu corpo. Apenas duas respirações é um ótimo lugar para começar.
5. Reconheça que seu filho é um participante ativo em seu nascimento.
Reconheça sua participação no processo de nascimento. Às vezes os bebês nascem da maneira que precisam ser, não necessariamente da maneira que queremos, independentemente do que você faça.
6. Crie sua visão de nascimento e sua visão familiar.
Gaste tempo sozinho e com seu parceiro para refletir sobre seu novo papel de pai / mãe. Idealmente, criar uma família é um ato consciente. As crianças crescem no espaço entre os pais. Que tipo de espaço você e seu parceiro estão criando?
7. Confie que você tem os recursos internos para enfrentar o que quer que cada momento lhe traga.
Isso é mais profundo do que confiar no nascimento ou até mesmo confiar em seu corpo. Você é mais poderoso do que imagina!
8. Limpar o trauma do passado.
Durante o parto, as mulheres estão em um estado poderosamente receptivo. Traumas que não foram abordados de maneira saudável podem surgir e interferir no processo de nascimento. Terapia craniossacral e mentoring transformacional são duas ferramentas que eu compartilho com meus clientes para limpar o trauma e remover o medo.
9. Prepare como um atleta de resistência faria.
É importante obter descanso suficiente, nutrição, suplementação adequada, exercícios, massagens, ajustes quiropráticos, etc. O parto é possivelmente a experiência fisicamente mais exigente que você encontrará. Uma mulher esgotada será uma mãe esgotada. Reserve um momento para assistir a este vídeo do TED do matemático e criador de imagens Alexander Tsiaras. Ele compartilha uma poderosa visualização médica, mostrando o desenvolvimento humano desde a concepção até o nascimento e além.
10. Conheça o seu corpo.
Pratique massagem auto- perineal para se familiarizar com novas sensações no seu períneo. Explore sua pélvis em diferentes posições. Tente descobrir quais posições ou posturas abrem sua saída pélvica. Sentir-se confortável em seu corpo facilitará sua experiência de parto.
Somos todos os guardiões deste evento sagrado. Independentemente do local ou das circunstâncias, é imperativo salvaguardar a sacralidade do nascimento.
As mulheres experimentam diferentes tipos de estresse ao longo da vida. O presente estudo foi conduzido para examinar o modelo estrutural de espiritualidade e bem-estar psicológico para o estresse específico da gravidez . O presente estudo correlacional descritivo foi conduzido em 450 mulheres iranianas grávidas (150 mulheres de cada trimestre) na cidade de Dehdasht em 2015. Os dados foram coletados usando o questionário pessoal-social, o questionário de estresse específico da gravidez , questionário de espiritualidade e questionário de bem-estar psicológico e foram então analisados ??no SPSS-16 e no Lisrel-8.8 para a realização de uma análise estatística. Os índices de ajuste do modelo indicam o bom ajuste e alta compatibilidade do modelo e relações racionais entre as variáveis ??(GFI = 0,94, NFI = 0,85, CFI = 0,94 e RMSEA = 0,048). Das variáveis ??que afetaram o estresse específico da gravidez por ambos os caminhos, a espiritualidade teve um efeito positivo (B = 0,11) e a variável pessoal-social um efeito negativo (B = -0,37). Bem-estar psicológico afetou o estresse específico da gravidez de forma negativa e direta e por apenas um caminho (B = -0,59). Os resultados obtidos através do modelo confirmam o efeito da espiritualidade e bem-estar psicológico na redução do estresse específico da gravidez . Dado que o estresse no manuseio tem um papel importante na qualidade de vida diária em mulheres grávidas, recomenda-se que as habilidades de controle do estresse sejam promovidas entre as mulheres grávidas, de modo a mitigar o estresse e suas conseqüências negativas.
A cefaleia pós-raqui consiste na dor de cabeça que pode se estender ao pescoço e estar associada a alterações visuais tipo diplopia (visão dupla). A dor SEMPRE melhora com decúbito dorsal. O caráter de dor pode ser compressivo ou latejante. Outra característica bem marcante da cefaleia pós raquianestesia é que ela começa em torno de 48 horas após a punção, é muito raro começar antes de 24 horas do parto. Fatores de riscos: Mulheres, Idade Jovem, Puerpério e Desidratação. Quem já apresentou um episódio de cefaleia pós-raqui tem um risco maior de novo evento em outra anestesia. Medidas preventivas: uso agulha em ponta de lápis, agulhas mais finas, acertar primeira punção, hidratação adequada. As principais opções terapêuticas são analgésicos comuns associados a cafeína (padrão ouro). A hidratação, bem como a ingesta hídrica de pelo menos 3 litros de água por dia faz parte do tratamento clínico. O repouso relativo é importante, sem obviamente esquecer da importância do período da lactação. Pode ser usado em alguns casos corticóides em doses baixas ou pregabalina, um análogo do Ácido Gama Amino Butírico (GABA), um neurotransmissor excitatório. Para os casos em que o tratamento clínico não de certo, utiliza-se o blood patch. Blood patch é um procedimento que visa cicatrizar este pertuito que ocorreu após uma punção lombar ou raquianestesia, neste caso, infiltra-se o sangue do próprio paciente no espaço epidural e não no espaço subaracnóide, a fibrina do sangue faz com que o processo seja tratado. As respostas terapêuticas são bem eficazes.
Cefaleia pós-punção dural para cesárea: as estratégias preventivas são piores do que a cura?
Postdural puncture headache after caesarean section: are preventive strategies worse than the cure?
b Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Nishant Hospital, Gaya, Índia
c Departamento de Anestesiologia, Gian Sagar Medical College, Banur, Patiala, Índia
A cefaleia pós?punção dural (CPPD) foi descrita logo após a primeira raquianestesia (RA), quando o próprio Bier sentiu uma dor de cabeça debilitante e a atribuiu ao vazamento de líquido cefalorraquidiano através da punção dural.1 Com o melhor entendimento da fisiopatologia da CPPD e o uso de agulhas de calibres menores para RA, a incidência de CPPD diminuiu.
Muitos fatores de risco para a CPPD foram descritos, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal, calibre, tipo e orientação da agulha e até a habilidade do operador.1,2 A incidência de dor de cabeça é maior em parturientes submetidas à cesariana sob RA. Essa dor de cabeça pode ser devida ao aumento da elasticidade das fibras durais que mantém um defeito patente nessas pacientes.2 A incidência é muito maior em caso de punção dural acidental (PDA) durante a inserção peridural (76?85%).2 Isso é lamentável, pois as alterações fisiológicas inferiores, tanto materna quanto fetal, justificam a prática preferencial de técnicas regionais (RA e anestesia peridural) na maioria das cesarianas. CPPD pós?RA é angustiante para as mães que esperam estar bem após o parto para cuidar do recém?nascido.
Muitos centros recomendam o repouso em decúbito dorsal como profilaxia para a CPPD. Alguns hospitais sequer permitem um travesseiro ou posição lateral por até 24horas pós?RA. No entanto, o repouso em plano horizontal por longas horas provoca dor e angústia nas pacientes. As mães não podem alimentar o recém?nascido ou cuidar dele nessa posição. Nessa fase, tanto a mãe quanto a criança precisam aprender o ato de amamentar e o início precoce da amamentação é fundamental para promover a ligação entre a mãe e a criança. No entanto, cuidar do recém?nascido nessa posição é desconfortável e difícil, o que aumenta o estresse da mãe e da criança.
O repouso em decúbito dorsal não impede a ocorrência de CPPD pós?punção dural.2–4 Mesmo após a PDA, o manejo da CPPD consiste principalmente em observação e o repouso profilático proporciona benefício limitado. Ao contrário da crença popular, alguns estudos relataram um risco maior de CPPD se o paciente não for imediatamente mobilizado após a cirurgia.2 Apesar das evidências contra os benefícios do repouso em decúbito dorsal, os médicos continuam a recomendá?lo rotineiramente após a punção lombar.4 Especialmente em parturientes, tal limitação da mobilidade e posicionamento é um obstáculo para amamentar o recém?nascido.5
A CPPD é debilitante e, se ocorrer, deve ser tratada rapidamente. A maioria dessas dores de cabeça passa espontaneamente ou pode ser tratada de forma conservadora. Poucos casos podem precisar de tampão sanguíneo peridural.Porém, manter a paciente em decúbito dorsal por períodos prolongados após a raquianestesia, em antecipação da CPPD, causa mais agonia e tormento do que a doença que se quer prevenir. Essa prática não é apenas altamente desconfortável para a mãe e seu recém?nascido, mas foi comprovada como de benefício questionável. Revisando a literatura contra o repouso profilático para prevenir a CPPD, o protocolo de repouso absoluto pós?RA para cesárea pode ser abrandado pelos anestesiologistas e obstetras para aumentar o conforto da mãe e do recém?nascido.
[1] Post?dural puncture headache: pathogenesis, prevention and treatment Br J Anaesth, 91 (2003), pp. 718-729 Medline
[2] Post?dural puncture headache Int J Gen Med, 5 (2012), pp. 45-51 http://dx.doi.org/10.2147/IJGM.S17834 Medline
[3] Does bed rest prevent post?lumbar puncture headache? Ann Emerg Med, 59 (2012), pp. 139-140 http://dx.doi.org/10.1016/j.annemergmed.2011.05.010 Medline
[4] There is room for improvement in the prevention and treatment of headache after lumbar puncture Dan Med J, 59 (2012), pp. A4483 Medline
[5] Maternal accounts of their breast?feeding intent and early challenges after caesarean childbirth Midwifery, 30 (2014), pp. 712-719 http://dx.doi.org/10.1016/j.midw.2013.10.014 Medline
Cefaléia pós-punção da dura-máter: patogênese, prevenção e tratamento
A raquianestesia foi desenvolvida no final do século XIX. Em 1891, Wynter e Quincke 95 aspiraram o líquido cefalorraquidiano (LCR) do espaço subaracnóideo para o tratamento da hipertensão intracraniana elevada associada à meningite tuberculosa. Os cateteres e trocartes utilizados tinham, provavelmente, cerca de 1 mm de diâmetro e certamente teriam levado a uma cefaleia pós-punção dural. No entanto, todos os sujeitos de Quincke e Wynters morreram logo depois. Em 1895, John Corning, um médico de Nova York especializado em doenças da mente e do sistema nervoso, propôs que a anestesia local da medula espinhal com cocaína pode ter propriedades terapêuticas. 50 Corning injetou cocaína 110 mg no nível do interespaço T11 / 12 em um homem para tratar a masturbação habitual. Apesar de ser credenciado com o primeiro anestésico espinhal, é improvável, a partir de sua descrição e da dose de cocaína, que sua agulha tenha entrado no espaço subaracnóideo. 82 Em agosto de 1898, Karl August Bier, 137um cirurgião alemão injetou cocaína 10 a 15 mg no espaço subaracnóideo de sete pacientes, ele e seu assistente, Hildebrandt. Bier, Hildebrandt e quatro dos sujeitos descreveram os sintomas associados à cefaléia pós-punção da dura-máter. Bier supôs que a dor de cabeça era atribuível à perda de liquor. No início de 1900, havia numerosos relatos na literatura médica sobre a aplicação de raquianestesia usando grandes agulhas espinhais.75 A cefaleia foi relatada como uma complicação em 50% dos indivíduos. Naquela época, a dor de cabeça foi dito para resolver dentro de 24 h.
A anestesia com éter foi introduzida na prática obstétrica em 1847, logo após a demonstração pública de Morton. Apesar das vantagens óbvias da anestesia regional para o alívio da dor do parto, não foi até um obstetra suíço em 1901 usar cocaína intratecal para o alívio da dor no segundo estágio do trabalho de parto que a anestesia regional para obstetrícia foi popularizada. 49 Apesar de ambos os vômitos e uma alta incidência de cefaléia pós-punção dural foram notados, foi a alta taxa de mortalidade em cesariana realizada sob raquianestesia (1 em 139) que levou ao abandono desta técnica na década de 1930. O período de 1930 a 1950 foi frequentemente referido como a “idade das trevas da anestesia obstétrica”, quando o parto natural e a psicoprofilaxia eram encorajados.
Em 1951, Whitacre e Hart 59 desenvolveram a agulha ponta-de-lápis, com base nas observações de Greene 53 em 1926. Os desenvolvimentos no design de agulha desde então levaram a uma redução significativa na incidência de cefaléia pós-punção da dura-máter. No entanto, a cefaléia por punção dural continua sendo uma complicação incapacitante da inserção da agulha no espaço subaracnóideo.
Fisiopatologia da punção dural
Anatomia da dura-máter espinhal
A dura-máter espinhal é um tubo que se estende do forame magno ao segundo segmento do sacro. Ele contém a medula espinhal e raízes nervosas que o perfuram. A dura-máter é uma camada densa de tecido conjuntivo composta de fibras colágenas e elásticas. A descrição clássica da dura-máter espinal é de fibras de colágeno que correm em uma direção longitudinal.53 Isso foi apoiado por estudos histológicos da dura-máter. 93 O ensino clínico baseado nessa visão da dura-máter recomenda que uma agulha espinhal de corte seja orientada paralelamente em vez de perpendicularmente a essas fibras durais longitudinais. Orientando a agulha perpendicularmente às fibras paralelas, foi dito que cortaria mais fibras. O corte das fibras durais, previamente sob tensão, tenderia a se retrair e aumentar as dimensões longitudinais da perfuração dural, aumentando a probabilidade de uma cefaléia pós-espinhal. Estudos clínicos confirmaram que a cefaléia pós-punção dural era mais provável quando a agulha cortante espinhal era orientada perpendicularmente à direção das fibras durais. No entanto, estudos recentes de luz e microscopia eletrônica da dura-máter humana contestaram essa descrição clássica da anatomia da dura-máter. 102 Esses estudos descrevem a dura-máter como consistindo em fibras de colágeno dispostas em várias camadas paralelas à superfície. Cada camada ou lamela consiste de fibras colágenas e elásticas que não demonstram orientação específica. 43 A superfície externa ou epidural pode, de fato, ter fibras durais dispostas em uma direção longitudinal, mas esse padrão não é repetido através de camadas durais sucessivas. Medições recentes da espessura da dura demonstraram também que a dura posterior varia em espessura, e que a espessura da dura-máter em um determinado nível espinhal não é previsível dentro de um indivíduo ou entre indivíduos. 102 Perfuração dural em uma área espessa da dura-máter pode ser menos provável de levar a um vazamento de líquido cefalorraquidiano do que uma perfuração em uma área fina, e pode explicar as consequências imprevisíveis de uma perfuração dural.
Líquido cefalorraquidiano (LCR)
A produção de LCR ocorre principalmente no plexo coróide, mas há evidências de produção extracoroidal. Cerca de 500 ml de LCR é produzido diariamente (0,35 mL min -1 ). O volume de LCR no adulto é de aproximadamente 150 ml, dos quais metade está dentro da cavidade craniana. A pressão do líquido cefalorraquidiano na região lombar está na posição horizontal entre 5 e 15 cm H 2 O. Ao assumir a postura ereta, isso aumenta para mais de 40 cm H 2 O. A pressão do LCR nas crianças aumenta com a idade e pode ser pouco mais que alguns cm H 2 O no início da vida.
Dura máter e resposta ao trauma
As consequências da perfuração da dura-espinhal ou craniana são de que haverá vazamento de líquido cefalorraquidiano (LCR). A experiência neurocirúrgica da perfuração dural é que até perfurações menores precisam ser fechadas, seja diretamente ou através da aplicação de material sintético ou biológico de enxerto dural. A falha em fechar a perfuração dural pode levar a aderências, vazamento contínuo de líquido cefalorraquidiano (LCR) e risco de infecção. Existem poucos estudos experimentais sobre a resposta da dura-máter à perfuração. 70 Em 1923, observou-se que os defeitos durais deliberados na dura-máter craniana dos cães levavam aproximadamente uma semana para serem fechados. O fechamento foi facilitado através da proliferação fibroblástica a partir da borda de corte da dura-máter. Obra publicada em 1959 70 descartou a noção de que a proliferação fibroblástica surgiu a partir da borda de corte da dura-máter. Este estudo sustentou que o reparo dural foi facilitado pela proliferação fibroblástica do tecido circundante e coágulo sanguíneo. O estudo também observou que o reparo dural foi promovido por dano à pia aracnoide, ao cérebro subjacente e à presença de coágulo sanguíneo. Portanto, é possível que uma agulha espinhal colocada com cuidado no espaço subaracnóideo não promova a cura dural, pois o trauma ao tecido adjacente é mínimo. De fato, a observação de que o sangue promove a cura dural está de acordo com a observação original de Gormley de que sangramentos nas torneiras tinham menor probabilidade de levar a uma cefaléia pós-punção dural como conseqüência de um vazamento persistente no LCR. 51
Deformação da ponta da agulha e perfuração dural
Foi proposto que o contato com o osso durante a inserção pode levar à deformação da ponta da agulha da coluna vertebral. 67 90 As pontas de agulha danificadas podem levar a um aumento no tamanho da perfuração dural subsequente. Estudos recentes in vivo demonstraram que a agulha espinhal do tipo de corte tem maior probabilidade de ser deformada após contato ósseo do que agulhas de ponta de lápis de tamanho comparável. 90 No entanto, nenhum trabalho in vivo 67 ou in vitro demonstrou ainda um aumento no tamanho da perfuração dural onde agulhas danificadas são usadas.
Consequências da punção dural
A punção da dura-máter tem o potencial de permitir o desenvolvimento de vazamento excessivo de líquido cefalorraquidiano (LCR). O excesso de perda de LCR causa hipotensão intracraniana e uma redução demonstrável no volume de LCR. 52 Após o desenvolvimento de cefaléia pós-raquianestesia, a presença de vazamento de LCR foi confirmada pela cisternografia com radionuclídeos, 100 mielografias com radionuclídeos, estudos manométricos, epiduroscopia e visualização direta na laminectomia. A pressão subaracnóidea adulta de 5 a 15 cm H20 é reduzida para 4,0 cm H20 ou menor.100 A taxa de perda de LCR através da perfuração da dura-máter 29 (0,084-4,5 ml s -1 ) é geralmente maior do que a taxa de produção de LCR (0,35 ml min?1 ), particularmente com tamanhos de agulha maiores que 25G. 29 101
A ressonância magnética com gadolínio, na presença de uma cefaléia pós-punção dural, freqüentemente demonstra “flacidez” das estruturas intracranianas. A ressonância magnética pode ou não demonstrar realce meníngeo. 56 O realce meníngeo é atribuível à vasodilatação de vasos com paredes finas em resposta à hipotensão intracraniana. Estudos histológicos confirmaram que a vasodilatação dos vasos meníngeos não está relacionada a uma resposta inflamatória. 56
Embora a perda de LCR e o abaixamento da pressão do LCR não sejam contestados, o mecanismo real que produz a dor de cabeça não é claro. Há duas explicações possíveis. Primeiro, o abaixamento da pressão do LCR causa tração nas estruturas intracranianas na posição ereta. Essas estruturas são sensíveis à dor, levando à dor de cabeça característica. Em segundo lugar, a perda de LCR produz uma venodilatação compensatória vis-à-visa doutrina Monro-Kellie. 52 A doutrina Monro-Kellie, ou hipótese, afirma que a soma dos volumes do cérebro, LCR e sangue intracraniano é constante. A consequência de uma diminuição no volume do líquido cefalorraquidiano é um aumento compensatório do volume sanguíneo. A venodilatação é então responsável pela dor de cabeça.
Incidência
A incidência de cefaleia pós-punção dural foi de 66% em 1898. 137 Essa incidência assustadoramente alta de cefaléia pós-espinhal foi provavelmente atribuída ao uso de agulha grande, bisel médio, corte de agulhas espinhais (agulhas 5, 6 e 7, Fig. 1 ). Em 1956, com a introdução das agulhas 22G e 24G, a incidência foi estimada em 11%. 132
Figura 1
Representações gráficas do desenho epidural (agulha 4) e ponta da agulha da coluna vertebral. Observe o grande orifício e ponta cônica da Agulha 2 Sprotte ® , em comparação com o pequeno orifício e ponta de diamante da Agulha Whitacre 3. As agulhas 5, 6 e 7 foram fornecidas pelo Museu Anestésico de Sheffield e são uma indicação do estilo da coluna vertebral. agulhas usadas no passado. 1, 26G Design Duplo Chanfro Atraucan ® ; 2, ponto de lápis estilo 26G Sprotte ® ; 3, ponto de lápis 22G Whitacre Style; 4, 16G Tuohy Needle; 5, Agulha espinhal de 17G Barkers; 6, Agulha espinhal de grande calibre; 7, Agulha 18G Crawford.
Hoje, o uso de agulhas de ponta fina, como Whitacre e Sprotte ® , produziu uma redução maior na incidência de cefaleia pós-punção dural, que varia com o tipo de procedimento e com os pacientes envolvidos. Está relacionado com o tamanho e o desenho da agulha vertebral utilizada (fig. 1 ; tabela 1 ) 36 , a experiência do pessoal que realiza a punção dural 35 e a idade e o sexo do paciente.
Tabela 1Relação entre tamanho da agulha e incidência de cefaléia pós-punção da dura-máter
Projeto da ponta da agulha
Calibre da agulha
Incidência de cefaleia pós-punção da dura-máter (%)
Os anestesistas têm sido ativos na tentativa de reduzir a incidência de dor de cabeça pós-espinhal. A redução do tamanho da agulha espinhal causou um impacto significativo na incidência de dor de cabeça pós-espinhal. A incidência é de 40% com uma agulha 22G; 25% com agulha 25G; 4 44 2% –12% com uma agulha Quincke 26G; 4 45 e <2% com uma agulha 29G. 47 No entanto, dificuldades técnicas que levam ao insucesso da raquianestesia são comuns com agulhas de 29G ou menores. 47 Em 1951, Whitacre e Hart 59 introduziram a agulha espinhal “atraumática” (agulha 3, fig. 1 ). Esse desenho ofereceu as características de manuseio de agulhas maiores com baixa incidência de cefaleia pós-espinhal (Tabela 1 ). As modificações das agulhas desde então, como as agulhas Sprotte ® 119 e Atraucan ® 63 , prometem novas reduções na dor de cabeça pós-espinhal.
Punção lombar diagnóstica
A aceitação de agulhas de pequeno calibre para punção lombar diagnóstica tem sido lenta para se desenvolver. Até recentemente, a punção lombar diagnóstica era comumente realizada com uma agulha de corte chanfrado médio de 20G ou 18G, com alta incidência de cefaléia pós-espinhal. Uma recente publicação promoveu as virtudes de uma agulha 20G para reduzir a incidência de dor de cabeça por punção dural! 125 Embora anestesistas são em geral crítica da utilização de grandes agulhas de calibre de punção lombar, 105 neurologistas manter esse fluxo adequado de LCR só pode ser conseguido com agulhas espinais de 22G ou maior. 18
Obstetrícia
A parturiente está particularmente exposta à punção da dura-máter e à subsequente cefaleia, devido ao sexo, à idade jovem e à ampla aplicação da anestesia peridural. 44 Nas parturientes que recebem anestesia peridural, a incidência de punção dural está entre 0 e 2,6%. 104 A incidência é inversamente relacionada à experiência do anestesiologista 80 e diz-se que é reduzida pela orientação do bisel da agulha paralelamente às fibras durais. 87 A perda de resistência ao ar confere um risco maior de punção dural do que a perda de resistência ao fluido. 105Depois de uma punção com uma agulha Tuohy 16G, até 70% dos sujeitos irá reportar sintomas relacionados com a pressão baixa LCR. 26Apesar da alta incidência de cefaléia decorrente da punção da dura-máter com a agulha de Tuohy, o anestesista precisa considerar um diagnóstico diferencial, como hematoma intracraniano 65ou tumor 38 que apresenta sintomas semelhantes ou em associação com uma cefaléia pós-punção descrito.
Na presença de uma punção dural conhecida, recomenda-se freqüentemente que o puxos fortes no segundo estágio do trabalho de parto seja evitado. 88 A evidência para apoiar essa afirmação está longe de ser conclusiva, e a raiva da parturiente sobre a medicalização de seu trabalho é melhor evitada. 26 133
Crianças
Cefaléia pós-punção da dura-máter é relatada como incomum em crianças. 14 Embora tenha sido oferecida baixa pressão liquórica ou outras diferenças fisiológicas como razões para explicar a baixa incidência em crianças, é provável que uma baixa taxa de notificação seja a explicação. Grupos que exploraram a incidência de dores de cabeça pós-espinhal em crianças encontraram taxas comparáveis ??a adultos jovens. 73
Prevenção
Agulhas espinhais sofreram inúmeras modificações nos últimos anos, com o objetivo de reduzir a incidência de cefaleia durante a punção da dura-máter. O principal fator responsável pelo desenvolvimento de uma cefaleia de punção dural é o tamanho da perfuração dural. Outros fatores, como a forma da perfuração dural e a orientação da agulha vertebral, têm um papel menos significativo.
Tamanho da agulha
Agulhas espinhais grandes produzirão claramente grandes perfurações durais onde a probabilidade de uma dor de cabeça por perfuração dural é alta. Por outro lado, as agulhas menores produzem pequenas perfurações durais com menor incidência de cefaleia. Agulhas espinais de calibre fino, 29G ou menores, são tecnicamente mais difíceis de usar, 64 e para raquianestesia, pelo menos, estão associadas a uma alta taxa de insucesso. 45Um equilíbrio deve ser alcançado entre os riscos de cefaléia por perfuração dural e falha técnica. As agulhas 25G, 26G e 27G 69 provavelmente representam o tamanho ideal da agulha para raquianestesia. Os neurologistas argumentam que, para fins de aspiração do LCR e medição da pressão do LCR, as agulhas 22G são as menores agulhas práticas.
Orientação da agulha
Existem muitos clínica, 79 87 e laboratorial, 36 101 estudos que emprestam crédito à hipótese de que a orientação perpendicular do bisel de uma agulha espinhal ou epidural leva a uma redução na incidência de dor de cabeça pós-punção.
Projeto da agulha
Ao longo dos anos, desde Quincke e Bier, um grande número de projetos de agulha foi introduzido. O tipo Quincke é a agulha padrão com um bisel de corte médio e o orifício na ponta da agulha (agulha 7, Fig. 1 ). Em 1926, Greene 53 propôs um desenho de ponta de agulha com uma borda não cortante que separaria as fibras durais para evitar cefaléia pós-punção da dura-máter. Em 1951, a agulha Whitacre foi introduzida e, em 1987, a agulha Sprotte. O termo genérico para essas agulhas é pontual ou atraumático, embora, na verdade, elas não sejam nenhuma das duas. A agulha Whitacre (agulha 3, Fig. 1 ) tem uma ponta em forma de diamante, e a ponta da agulha Sprotte (agulha 2, Fig. 1 ) é cónica. O orifício é de até 0,5 mm da ponta da agulha. Clínico e laboratorial29 estudos confirmaram que as agulhas de ponta de lápis produzem menos dores de cabeça pós-punção dural do que as agulhas de corte de bisel médio. No entanto, existem desvantagens. A parestesia foi observada com as agulhas de ponta de lápis. 1 15 A razão pode estar na distância entre a ponta da agulha e o orifício. A ponta deve ser passada pelo menos 0,5 mm no espaço subaracnóideo antes que o orifício entre no espaço subaracnóideo. A ponta então tem a oportunidade de colidir com a cauda equina esticada. Dando crédito a essa hipótese, a parestesia é incomum com as agulhas de bisel curto ou com aagulhaAtraucan®. 115
O problema do baixo fluxo do líquido cefalorraquidiano (LCR) e da parestesia observados com as agulhas ponta de lápis promoveu a busca por novos desenhos de agulha. O Atraucan ® (agulha 1, Fig. 1 ) foi recentemente comercializado. Tem um orifício na ponta da agulha. O Atraucan ® tem uma ponta de corte estreita e um bisel atraumático. Os relatórios iniciais dessas agulhas são promissores quanto à facilidade de uso e baixa taxa de dor de cabeça por punção dural. 115
Nível de habilidade do operador e fadiga
Tem sido sugerido que a incidência de punção peridural inadvertida durante a anestesia peridural está inversamente relacionada à experiência do operador. 104 No entanto, a privação do sono, a fadiga do operador e o efeito do trabalho noturno podem ser uma variável de confusão, produzindo a maior incidência de punção inadvertida da dura-máter em pessoas que realizam analgesia peridural.
Apresentação da cefaléia da punção dural
Início
Dor de cabeça e dor nas costas são os sintomas dominantes que se desenvolvem após a punção acidental da dura-máter. Noventa por cento das dores de cabeça ocorrerão dentro de 3 dias do procedimento, 104 e 66% começam nas primeiras 48 horas. 76 Raramente, a dor de cabeça desenvolve-se entre 5 e 14 dias após o procedimento. Dor de cabeça pode apresentar imediatamente após a punção da dura-máter. 133 No entanto, isso é raro e sua ocorrência deve alertar o médico para causas alternativas.
Sintomas
A cefaleia é a queixa predominante, mas não onipresente. 83 A dor de cabeça é descrita como severa, ‘do tipo queimando e se espalhando como um metal quente’. 133 A distribuição comum é sobre as áreas frontal e occipital irradiando para o pescoço e ombros. As áreas temporais, vértices e nucas são relatadas menos comumente como o local do desconforto, embora a rigidez do pescoço possa estar presente. A dor é exacerbada pelo movimento da cabeça e adoção da postura ereta e aliviada por deitar-se. Um aumento na gravidade da cefaléia em pé é a condição sine qua non da cefaléia pós-punção dural.
Outros sintomas associados com dor de cabeça punção incluem náuseas, vómitos, perda de audição, 78zumbido, vertigem, tontura e parestesia do couro cabeludo, e superior 108 dor do membro e inferior. Distúrbios visuais, como diplopia ou cegueira cortical, foram relatados. 132 Paralisia dos nervos cranianos não é incomum. 16 Dois casos de dor torácica nas costas sem dor de cabeça foram descritos. 37 Os sintomas neurológicos podem preceder o início das convulsões do grande mal. Hematomas subdurais intracranianos, hérnia cerebral e morte 39foram descritas como consequência da punção dural. A menos que uma cefaléia com características posturais esteja presente, o diagnóstico de cefaléia pós-punção dural deve ser questionado, já que outras causas intracranianas graves para cefaleia devem ser excluídas. 3
Diagnóstico
A história de punção acidental ou deliberada da dural e sintomas de cefaleia postural, dor cervical e a presença de sinais neurológicos geralmente orientam o diagnóstico. Quando houver dúvida quanto ao diagnóstico de cefaleia pós-punção dural, testes adicionais podem confirmar os achados clínicos. Uma punção lombar diagnóstica pode demonstrar uma baixa pressão de abertura do LCR ou uma “derivação seca”, uma proteína do LCR levemente aumentada e um aumento na contagem de linfócitos no LCR. Uma ressonância magnética pode demonstrar: realce dural difuso, com evidência de um cérebro flacidez; descida do cérebro, quiasma óptico e tronco encefálico; obliteração das cisternas basilares; e aumento da glândula pituitária. 85 mielografia por TC, mielografia radionuclídica retrógrada, cisternografia ou ressonância magnética . pode ser usado para localizar a fonte espinhal do vazamento do LCR.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico de cefaléia pós-punção dural é frequentemente claro a partir da história de punção dural e a presença de cefaléia postural severa. No entanto, é importante considerar os diagnósticos alternativos (Tabela 2), uma vez que a patologia intracraniana grave pode mascarar-se como cefaleia pós-punção da dura-máter. Os médicos devem lembrar que a hipotensão intracraniana pode levar à hemorragia intracraniana por meio do rompimento de pontes nas veias durais, 65 94 e um atraso no diagnóstico e tratamento pode ser perigoso. Os diagnósticos que podem se mascarar como cefaléia pós-punção dural incluem tumores intracranianos, 3 38hematoma intracraniano, 32 40 apoplexia hipofisária, 77 trombose venosa cerebral, 122 134 enxaqueca, meningite química ou infecciosa 106 e cefaleia não específica. Estima-se que 39% das parturientes relatem sintomas de dor de cabeça não relacionados à punção da dura-máter após o parto. 120
Tabela 2Diagnóstico diferencial de cefaléia pós-punção da dura-máter
O maior acompanhamento da cefaleia pós-punção dural ainda é o de Vandam e Dripps em 1956. 132 Eles relataram que 72% das cefaleias desapareceram em 7 dias e 87% resolveram em 6 meses (Tabela 3 ). A duração da cefaléia permaneceu inalterada desde a relatada em 1956. 26 Em uma minoria de pacientes, a dor de cabeça pode persistir. 133 De fato, relatos de casos descreveram a persistência da cefaleia por até um ano e oito anos após a punção da dura-máter. 80 É interessante notar que mesmo as dores de cabeça pós-punção dural desta duração foram tratadas com sucesso com um remendo de sangue epidural. 72
Tabela 3Estimativa da taxa de recuperação espontânea da cefaléia pós-punção dural 26 , 80 , 132
Duração (dias)
Recuperação percentual
1–2
24
3–4
29
5–7
19
8–14
8
3 a 6 semanas
5
3 a 6 meses
2
7 a 12 meses
4
Tratamento
Visão geral
A literatura sobre o tratamento da cefaléia pós-punção dural envolve freqüentemente pequenos números de pacientes, ou usa análise estatística inadequada. Estudos observando os efeitos dos tratamentos na cefaléia pós-punção dural muitas vezes não reconhecem que, sem tratamento, mais de 85% das cefaléias pós-punção da dura-máter irão se resolver dentro de 6 semanas (Tabela 3 ).
Psicológico
Os pacientes que desenvolvem cefaléia pós-punção da dura-máter podem revelar uma ampla gama de respostas emocionais, desde a miséria e as lágrimas até a raiva e o pânico. É importante, tanto do ponto de vista clínico quanto médico-legal, discutir a possibilidade de cefaleia antes de se empreender um procedimento com risco dessa complicação. Mesmo assim, essa discussão não preparará o paciente para as sensações que ele ou ela sentirá caso a dor de cabeça se desenvolva. 133 Pacientes obstétricos são particularmente infelizes se desenvolverem essa complicação, pois esperam se sentir bem e felizes e poder cuidar do novo bebê. É importante dar à mãe uma explicação detalhada do motivo da dor de cabeça, o curso esperado do tempo e as opções terapêuticas disponíveis. A revisão periódica é essencial para monitorar o curso e as manobras terapêuticas realizadas.
Simples
Descanso de cama foi mostrado para ser de nenhum benefício. 118 Terapias de suporte, como reidratação, acetaminofeno, antiinflamatórios não esteroidais, opióides e antieméticos podem controlar os sintomas e, assim, reduzir a necessidade de terapia mais agressiva 89 , mas não fornecem alívio completo. 44
Postura
Se um paciente desenvolver dor de cabeça, ele deve ser incentivado a ficar em uma posição confortável. O paciente muitas vezes identificou isso sem a intervenção de um anestesista. Não há evidência clínica que suporte a manutenção da posição supina antes ou após o início da dor de cabeça como meio de tratamento. 68 A posição de bruços foi defendida, mas não é uma posição confortável para o paciente pós-parto. A posição prona eleva a pressão intra-abdominal, que é transmitida para o espaço epidural e pode aliviar a dor de cabeça. Um ensaio clínico da posição prona após punção dural não demonstrou uma redução na cefaléia pós-punção da dura-máter. 55
Faixa abdominal
Uma faixa abdominal apertada eleva a pressão intra-abdominal. A pressão intra-abdominal elevada é transmitida para o espaço epidural e pode aliviar a dor de cabeça. Infelizmente, as faixas apertadas são desconfortáveis ??e raramente são usadas na prática atual. Existem poucas unidades que recomendariam essa abordagem. 86
Tratamento farmacológico
O objetivo do tratamento da cefaleia pós-punção dural é: (i) substituir o LCR perdido; (ii) selar o local da punção; e (iii) controlar a vasodilatação cerebral.
Diversos agentes terapêuticos têm sido sugeridos para o manejo da cefaléia pós-punção dural. O principal problema na escolha do mais apropriado é a falta de grandes ensaios clínicos randomizados controlados.
DDAVP, ACTH
Um relatório em 1964 identificou 49 métodos para tratar a dor de cabeça pós-espinhal. 127 Parece não haver limite para a imaginação dos médicos nos tratamentos oferecidos para a dor de cabeça pós-espinhal. No entanto, há uma falta de dados estatísticos para apoiar suas idéias. Em relação ao DDAVP (acetato de desmopressina), a administração intramuscular antes da punção lombar não demonstrou reduzir a incidência de cefaléia pós-punção da dura-máter. 57 O ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) 21 tem sido administrado como uma infusão (1,5 ?g kg ?1 ), mas a análise estatística inadequada impede a avaliação do valor do ACTH.
Cafeína
A cafeína é um estimulante do sistema nervoso central que, entre outras propriedades, produz vasoconstrição cerebral. A cafeína IV 0,5 g foi recomendada como tratamento da cefaleia pós-punção dural em 1944. 62 Está disponível na forma oral e iv. A forma oral é bem absorvida com níveis de pico atingidos em 30 min. A cafeína atravessa a barreira hemato-encefálica e a longa meia-vida de 3-7,5 h permite uma programação de dosagem pouco frequente.
O trabalho mais frequentemente citado no tratamento da cefaleia pós-punção dural com cafeína é o da Sechzer. 113 114 Ele avaliou os efeitos de uma ou duas doses de 0,5 g de cafeína iv em sujeitos com dor de cabeça estabelecida pós-punção. Existem algumas falhas estatísticas e metodológicas neste estudo, mas concluiu-se que a cafeína iv é uma terapia eficaz para a cefaléia pós-punção dural.
Dose
A dose agora recomendada para o tratamento da cefaleia pós-punção dural é de 300 a 500 mg de cafeína oral ou iv uma ou duas vezes ao dia. 12 66 Uma xícara de café contém cerca de 50-100 mg de cafeína e refrigerantes contêm 35-50 mg. O LD 50 para cafeína é da ordem de 150 mg kg ?1 . Entretanto, doses terapêuticas têm sido associadas à toxicidade do sistema nervoso central 9 e à fibrilação atrial.
Modo de ação
Supõe-se que a cafeína atua através da vasoconstrição dos vasos cerebrais dilatados. 12 Se a vasodilatação cerebral fosse a fonte da dor, a vasoconstrição cerebral poderia limitar a dor sentida. De fato, foi demonstrado que a cafeína causa uma redução no fluxo sanguíneo cerebral, 116 mas esse efeito não é sustentado. A terapia com cafeína é simples de administrar em comparação com as habilidades técnicas necessárias para realizar um remendo de sangue peridural. Sendo a cafeína tão bem sucedida como sugerido pelos relatórios anteriores, seria sem dúvida amplamente defendido. No entanto, uma pesquisa hospitalar norte-americana sobre o tratamento da cefaléia pós-punção dural identificou que a maioria dos profissionais do hospital havia abandonado o uso da cafeína, pois a haviam considerado ineficaz. 8Os efeitos da cafeína na cefaléia pós-punção dural parecem, na melhor das hipóteses, temporários. 12 Além disso, a cafeína não é uma terapia sem complicações, 9e não restaura a dinâmica normal do líquido cefalorraquidiano, deixando o paciente em risco de complicações graves associadas à baixa pressão liquórica.
Sumatriptano
O tratamento para enxaquecas tem se concentrado na modificação do tônus ??vascular cerebral. O sumatriptano é um agonista do receptor 5-HT 1D que promove a vasoconstrição cerebral, de forma semelhante à cafeína. 123 Osumatriptano é preconizado para o tratamento da enxaqueca e, recentemente, para a cefaléia pós-punção da dura-máter. Houve apenas alguns relatos de casos em que o sumatriptano foi usado com sucesso para controlar a cefaléia pós-punção da dura-máter. 61 No entanto, um recente estudo controlado não encontrou evidências de benefício do Sumatriptan para o tratamento conservador da cefaleia pós-punção dural. 23
Remendo de sangue epidural
História
Após a observação de que “torneiras com sangue” estavam associadas a uma redução da taxa de cefaléia, 51 o conceito do remendo sanguíneo epidural se desenvolveu. A teoria é que o sangue, uma vez introduzido no espaço epidural, coagulará e obstruirá a perfuração, evitando a fuga de LCR. A alta taxa de sucesso e a baixa incidência de complicações estabeleceram o padrão sangüíneo peridural como padrão para avaliar métodos alternativos de tratamento da cefaléia pós-punção da dura-máter.
Técnica
A presença de febre, infecção nas costas, coagulopatia ou recusa do paciente são contraindicações para o desempenho de um remendo de sangue epidural. 1 Como medida de precaução, uma amostra do sangue do indivíduo deve ser enviada à microbiologia para cultura. 27 Com o paciente em decúbito lateral, o espaço peridural está localizado com uma agulha de Tuohy ao nível da suposta punção dural ou um espaço intervertebral inferior. O operador deve estar preparado para a presença de líquido cefalorraquidiano no espaço epidural. Até 30 ml de sangue são retirados do braço do paciente e injetados lentamente através da agulha de Tuohy. Se o paciente descrever dor lancinante de origem dermatomal, o procedimento deve ser interrompido. 27Não há consenso quanto ao volume preciso de sangue necessário. A maioria dos praticantes reconhece agora que os 2 a 3 ml de sangue originalmente descritos por Gormley são inadequados e que 20 a 30 ml de sangue têm maior probabilidade de garantir o sucesso. 27 Volumes maiores, até 60 ml, 97 foram usados ??com sucesso em casos de hipotensão intracraniana espontânea. Na conclusão do procedimento, pede-se ao paciente que permaneça imóvel por um 1 33 ou, preferencialmente, 2 h, 81 e então é permitido caminhar.
Contra-indicações
As contraindicações incluem aquelas que normalmente se aplicam às epidurais, mas incluem contagem de leucócitos elevada, pirexia e dificuldades técnicas. A experiência limitada com pacientes HIV-positivos sugere que é aceitável desde que nenhuma outra doença bacteriana ou viral esteja ativa. 126 epidural remendo sangue após punção lombar de diagnóstico no paciente oncologia aumenta o potencial para a sementeira do neuroeixo com células neoplásicas. Um caso foi relatado de um emplastro de sucesso sem complicações, 109 e um caso 11 onde os riscos de disseminação de leucemia no sistema nervoso central (SNC) foram considerados superiores aos benefícios de um remendo de sangue peridural.
O remendo de sangue (blood Patch)
Utilizando ou células vermelhas radiomarcadas 124 ou uma ressonância magnética, 7vários estudos relataram o grau de disseminação do adesivo sanguíneo peridural. Após a injeção, o sangue é distribuído caudalmente e cefálico, independentemente da direção do bisel da agulha de Tuohy. O sangue também passa circunferencialmente para o espaço epidural anterior. O espaço temporal é comprimido e deslocado pelo sangue. Além disso, o sangue passa para fora do forame intervertebral e para o espaço paravertebral. A propagação média de 14 ml de sangue é seis segmentos espinhais cefálicos e três segmentos caudais. A compressão do espaço tecal durante as primeiras 3 horas e uma suposta elevação da pressão subaracnoidea podem explicar a rápida resolução da dor de cabeça. A compressão do saco tecal não é, no entanto, sustentada e a manutenção do efeito terapêutico é provavelmente atribuível à presença do coágulo eliminando o vazamento do LCR. Foi observado que o LCR atua como pró-coagulante, acelerando o processo de coagulação.24 Às 7–13 h, há resolução do coágulo deixando uma camada espessa de coágulo maduro sobre a parte dorsal do saco tecal. Estudos em animais demonstraram que 7 dias após a administração de um remendo de sangue epidural, existe uma actividade fibroblástica generalizada e formação de colagénio. 34 74 Felizmente, a presença de sangue não inicia um processo inflamatório e não há evidência de edema axonal, necrose ou desmielinização.
Resultado
A técnica tem uma taxa de sucesso de 70-98% se realizada mais de 24 horas após a punção da dura-máter. 1 Se um remendo de sangue epidural não resolver a dor de cabeça, a repetição do remendo de sangue tem uma taxa de sucesso semelhante. A falha do segundo patch e a repetição do patch por uma terceira ou quarta vez foram relatadas. No entanto, na presença de cefaléia intensa persistente, uma causa alternativa deve ser considerada.
Complicações
Exacerbação imediata dos sintomas e dor radicular foram descritas. 136 Esses sintomas não persistem e se resolvem com a administração de analgésicos simples. Complicações a longo prazo do sistema sangüíneo peridural são raras. Um único relato de caso de um remendo de sangue epidural subdural inadvertido descreveu cefaléia persistente não postural e desconforto nos membros inferiores. 103
A questão do efeito do adesivo sanguíneo no sucesso das epidurais subsequentes foi abordada. 2 60 Embora relatos de casos descrevam uma distribuição limitada de analgesia epidural 99 após a realização de um exame epidural anterior, um grande estudo retrospectivo durante um período de 12 anos 60 constatou que a analgesia peridural subseqüente foi bem sucedida em> 96% dos pacientes.
Remendo de sangue epidural profilático
Quando a incidência conhecida de cefaleia pós-punção dural é alta, como na parturiente, o uso de um remendo de sangue epidural profilático após a punção acidental da dura-máter, que é o remendo de sangue antes do início dos sintomas, é uma opção atraente. Patching profilático geralmente foi descartado como ineficaz, mas a evidência é conflitante. Um ensaio clínico controlado em cefaleias pós-mielograma 54 e um pós-raquianestesia e após punção dural não intencional com agulha peridural 22 confirmaram o benefício do remendo profilático. Aqueles estudos que não apoiaram o uso de remendos profiláticos podem ter usado sangue insuficiente para o remendo. 22O gradiente de pressão entre o espaço e o espaço peridural pode ser alto imediatamente após a punção da dura-máter e levar à separação do patch do local da perfuração. O soro de sangue nesse momento pode, portanto, necessitar de um maior volume de sangue para produzir um adesivo bem sucedido, em comparação com um adesivo tardio, em que a pressão do LCR pode ser menor.
Dor de cabeça crônica
Os pacientes podem apresentar características de uma cefaléia pós-espinhal que nunca receberam uma injeção peridural ou espinhal. Um relato de seis desses casos, com cefaleia que esteve presente entre 1 e 20 anos, mostrou alívio completo da cefaleia após o teste sangüíneo epidural lombar. 91 É interessante especular que essas cefaleias podem ter sido atribuídas à hipotensão intracraniana espontânea não identificada.
Solução salina epidural
Preocupações têm sido expressas sobre o perigo potencial de um remendo sangüíneo peridural autólogo para o tratamento da cefaléia pós-punção da dura-máter. A resolução imediata da dor de cabeça com um adesivo sangüíneo é atribuível à compressão colateral, elevando a pressão do LCR. Uma injeção epidural de solução salina, em teoria, produziria o mesmo efeito de massa e restauraria a dinâmica normal do líquido cefalorraquidiano (LCR). Como a solução salina é uma solução relativamente inerte e estéril, a injeção ou infusão de solução salina epidural parece ser uma alternativa atraente. Os esquemas preconizados incluem: (i) 1,0-1,5 litro de solução Hartmanns epidural durante 24 h, começando no primeiro dia após a punção da dura-máter; 28 84 121 (ii) até 35 ml h ?1 solução salina epidural ou solução de Hartmann por 24 a 48 horas ou após o desenvolvimento da dor de cabeça; (iii) um único bolus de 30 ml de solução salina epidural após o desenvolvimento de cefaléia; 5 84 e (iv) 10-120 ml de solução salina injetada em bolus através do espaço peridural caudal. 6 129
Os defensores de um bolus ou infusão de solução salina epidural sustentam que a injeção lombar de solução salina aumenta a pressão peridural e intratecal. A redução no vazamento permitiria que a dura-máter fosse reparada. No entanto, observações das pressões produzidas no espaço subaracnóideo e epidural mostram que, apesar de um grande aumento na pressão peridural, o aumento consequente da pressão subaracnoidea mantém a pressão diferencial na dura-máter. O aumento de pressão também não é sustentado e é dissipado dentro de 10 min. 129 A solução salina pode induzir uma reação inflamatória dentro do espaço epidural, promovendo o fechamento da perfuração dural. Estudos histológicos não demonstraram uma resposta inflamatória após administração de Dextran 40 por via peridural, no entanto, em contraste com um adesivo sanguíneo autólogo. 74Não há razão para supor que a solução salina epidural é mais provável para acelerar a cicatrização dural através de uma ação pró-inflamatória do que Dextran 40. Assim, não há estudos que sejam capazes de demonstrar um aumento sustentado na pressão liquórica ou fechamento acelerado da perfuração dural após a administração de solução salina epidural. Embora existam muitos relatos de casos descrevendo o sucesso da solução salina epidural, estudos comparativos com adesivos sanguíneos peridurais não demonstraram a eficácia em longo prazo da colocação de solução salina epidural. 5 É difícil concluir pela evidência, portanto, que a administração salina epidural restaurará a dinâmica normal do LCR. A administração de grandes volumes de solução salina epidural pode resultar em hemorragias intra-oculares através de um aumento abrupto da pressão intracraniana.19
Dextrano Epidural
Apesar da escassez de evidências para apoiar a solução salina epidural, alguns observadores consideraram a administração epidural de Dextran 40. 117 Esses estudos que recomendam o Dextran 40, seja em infusão ou em bolus, concluem que o alto peso molecular e a viscosidade do Dextran 40 são mais lentos. sua remoção do espaço epidural. O tamponamento sustentado em torno da perfuração dural permite o fechamento espontâneo. No entanto, é improvável que o Dextran 40 aja de maneira diferente da salina no espaço epidural. Qualquer aumento de pressão dentro do espaço subaracnóide, como a salina, seria apenas transitório. Inspeção histológica do espaço peridural após administração de Dextran 40, 74não demonstra qualquer resposta inflamatória que promova o processo de cicatrização. As evidências para a administração de Dextran por via peridural no tratamento da cefaléia pós-punção da dura-máter não estão comprovadas e o argumento teórico para justificar seu uso é ruim.
Opioides epidurais, intratecais e parenterais
Vários autores têm defendido o uso de epidural, 42 intratecal 20 ou morfina parentérica; 41 a maioria desses relatos é de relatos de casos ou ensaios controlados inadequadamente. Alguns dos estudos usaram morfina epidural após o início da cefaleia, outros usaram morfina epidural ou intratecal como profilaxia ou em combinação com um cateter intratecal. 20 Um estudo controlado de fentanil intratecal como profilaxia não encontrou evidências de redução na incidência de cefaléia pós-espinhal após punção da dura-máter com agulha espinhal de calibre 25. 31
Cola de fibrina
Agentes alternativos ao sangue, como a cola fibrinosa, têm sido propostos para reparar perfurações durais da coluna vertebral. 48 As perfurações durais cranianas são freqüentemente consertadas com sucesso. No caso de perfuração dural lombar, a cola de fibrina pode ser colocada às cegas ou por injeção percutânea guiada por TC. 92 Há, no entanto, um risco do desenvolvimento de meningite asséptica com este procedimento. 111 Além disso, os fabricantes alertaram recentemente contra a aplicação de alguns tipos de cola de tecido, nos quais ela pode estar exposta ao tecido nervoso. 110
Cateteres intratecais
Após a perfuração acidental da dura-máter com uma agulha de Tuohy, sugeriu-se que a colocação de um cateter espinhal através da perfuração pode provocar uma reação inflamatória que irá selar o orifício. A evidência para apoiar esta afirmação é conflitante. 30 135 A idade média dos pacientes em alguns dos estudos tem sido> 50 anos, onde a taxa de cefaleia pós-punção da dura-máter é baixa. Alguns estudos utilizaram microcateteres espinhais, 26G-32G; outros colocaram cateteres epidurais 20G através de uma agulha Tuohy de 18G.
Estudos histopatológicos em animais e humanos com cateter intratecal a longo prazo confirmam a presença de uma reação inflamatória no local do cateter. A comparação entre os efeitos de um cateter deixado in situ por 24 he por vários dias ou semanas pareceria inadequada. 96 Se, após a punção acidental da dura-máter com uma agulha de Tuohy, a inserção de um cateter intratecal reduzisse a taxa de cefaleia pós-punção da dura-máter, então valeria a pena considerar. No entanto, complicações neurológicas, como a síndrome da cauda equina e infecção, devem impedir o uso de cateteres intratecais.
Cirurgia
Há relatos de casos de vazamentos persistentes de líquido cefalorraquidiano, que não respondem a outras terapias, sendo tratados com sucesso pelo fechamento cirúrgico da perfuração dural. 58 Este é claramente um tratamento de último recurso.
Conclusões
A cefaleia pós-punção dural é uma complicação que não deve ser tratada com leveza. Existe o potencial de considerável morbidez, 10 até a morte. 39 104 Na maioria dos casos, o problema será resolvido espontaneamente. Em alguns pacientes, a dor de cabeça dura meses ou até anos.
Terapias que foram oferecidas nem sempre surgiram através da aplicação de lógica ou raciocínio. A observação de Gormley de que sangramentos nas torneiras tinham menor probabilidade de causar dores de cabeça, embora provavelmente incorretas, 71 levou à aplicação generalizada de adesivos sanguíneos para o tratamento da cefaléia pós-punção da dura-máter. O benefício do remendo do sangue profilático não é tão claro, mas merece consideração naqueles em maior risco de uma dor de cabeça, como a parturiente, e após perfuração acidental da dura-máter com uma agulha de Tuohy. Há ocasiões em que as manchas de sangue parecem ser ineficazes no tratamento da dor de cabeça. É prudente considerar outras causas da dor de cabeça antes de aplicar opções terapêuticas alternativas. O fechamento cirúrgico da lesão dural é uma opção de último recurso.
Referências
Abouleish, E, Vega, S, Blendinger, eu e Tio, TO. Seguimento a longo prazo do adesivo sanguíneo peridural. Anesth Analg . 1975 ; 54 : 459-463 Ver no artigo
Abouleish, E, Wadhwa, RK, de la Vega, S, Bronzeado, Jr. de RN, e Lim Uy, N. Analgesia regional que segue remendo de sangue peridural. Anesth Analg . 1975 ; 54 : 634–636 Ver no artigo
Alfery, DD, Marsh, ML e Shapiro, HM. Cefaléia pós-espinhal ou tumor intracraniano após anestesia obstétrica. Anestesiologia . 1979 ; 51 : 92–94 Ver no artigo
Barker, P. Dor de cabeça após punção da dura-máter. Anestesia . 1989 ; 44 : 696-697 Ver no artigo
Bart, AJ e Wheeler, AS. Comparação da colocação de solução salina epidural e colocação de sangue por via peridural no tratamento da cefaleia pós-punção lombar. Anestesiologia . 1978 ; 48 : 221–223
Baysinger, CL, Menk, EJ, Harte, E e Middaugh, R. O tratamento bem-sucedido da cefaléia durante a punção da dura-máter após falha do adesivo sanguíneo peridural. Anesth Analg . 1986 ; 65 : 1242–1244
Beards, SC, Jackson, A, Griffiths, AG e Horsman, EL. Ressonância magnética de manchas sanguíneas extradurais: aparições de 30 min a 18 h. Ir. J Anaesth . 1993 ; 71 : 182–188
Berger, CW, Crosby, ET e Grodecki, W. Levantamento norte-americano do manejo da punção dural durante a analgesia peridural de parto. Pode J Anaesth . 1998 ; 45 : 110–114
Bolton, VE, Leicht, CH e Scanlon, TS. Convulsão pós-parto após uso de adesivo sanguíneo peridural e benzoato de sódio por cafeína intravenosa. Anestesiologia . 1989 ; 70 : 146–149
Borum, SE, Naul, LG e McLeskey, CH. Trombose do seio venoso dural pós-parto após cefaléia pós-punção e remendo de sangue epidural. Anestesiologia . 1997 ; 86 : 487-490
Bucklin, BA, Tinker, JH e Smith, CV. Dilema clínico: um paciente com cefaléia pós-punção e leucemia aguda. Anesth Analg . 1999 ; 88 : 166-167
Camann, WR, Murray, RS, Mushlin, PS e Lambert, DH. Efeitos da cafeína oral na cefaleia pós-punção. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo. Anesth Analg . 1990 ; 70 : 181–184
Campbell, DC, Douglas, MJ, Pavy, TJ, Merrick, P, Flanagan, ML e McMorland, GH. Comparação do Whitacre de calibre 25 com a agulha espinhal Sprotte calibre 24 para cesariana eletiva: implicações de custo. Pode J Anaesth . 1993 ; 40 : 1131–1135
Carbajal, R, Simon, N e Olivier-Martin, M. Cefaleia pós-lombar em crianças. Tratamento com sangue autólogo epidural (patch sanguíneo). Arch Pediatr . 1998 ; 5 : 149–152
Carp, H, Singh, PJ, Vadhera, R e Jayaram, A. Efeitos do agonista do receptor de serotonina sumatriptano na cefaleia pós-punção: relato de seis casos. Anesth Analg . 1994 ; 79 : 180–182
Carrero, EJ, Agusti, M, Fabregas, N, Valldeoriola, F e Fernández, C. Paralisia unilateral do nervo trigêmeo e facial associada à analgesia peridural no trabalho de parto. Pode J Anaesth . 1998 ; 45 : 893-897
Carrie, LE. Agulhas Whitacre e ponto de lápis: alguns pontos a serem considerados. Anestesia . 1990 ; 45 : 1097-1098
Carson, D e Serpell, M. Escolhendo a melhor agulha para punção lombar diagnóstica. Neurology . 1996 ; 47 : 33-37
Clark, CJ e Whitwell, J. Hemorragia intraocular após injeção epidural. Br Med J . 1961 ; I : 1612–1613
Cohen, S, Amar, D, Pantuck, EJ, Singer, N e Divon, M. Diminuição da incidência de cefaléia após punção acidental da dura-máter em pacientes cesarianas que receberam analgesia intratecal contínua pós-operatória. Escala de Anaesthesiol Acta . 1994 ; 38 : 716–718
Collier, BB. Tratamento para cefaléia pós-punção da dura-máter. Ir. J Anaesth . 1994 ; 72 : 366–367
Colonna-Romano, P e Shapiro, BE. Punção dural não intencional e adesivo epidural profilático em obstetrícia. Anesth Analg . 1989 ; 69 : 522–523
Connelly, NR, Parker, RK, Rahimi, A e Gibson, CS. Sumatriptano em pacientes com cefaleia pós-punção. Dor de cabeça . 2000 ; 40 : 316–319
Cook, MA e Watkins-Pitchford, JM. Remendo de sangue epidural: uma rápida resposta de coagulação. Anesth Analg . 1990 ; 70 : 567-568
Corbey, MP, Bach, AB, Lech, K e Frorup, AM. Classificação da gravidade da cefaléia pós-punção cutânea após agulhas de calibre 27 de Quincke e Whitacre. Escala de Anaesthesiol Acta . 1997 ; 41 : 779–784
Costigan, SN e Sprigge, JS. Punção dural: a perspectiva do paciente. Uma pesquisa de pacientes de casos em uma maternidade DGH 1983–1993. Escala de Anaesthesiol Acta . 1996 ; 40 : 710–714
Crawford, JS. Experiências com o adesivo sanguíneo epidural. Anestesia . 1980 ; 35 : 513–515
Crawford, JS. A prevenção da dor de cabeça consequente à punção dural. Ir. J Anaesth . 1972 ; 44 : 598–600
Cruickshank, RH e Hopkinson, JM. Fluxo de fluidos através de locais de punção dural. Umacomparação in vitro dos tipos de pontos de agulha. Anestesia . 1989 ; 44 : 415–418
Denny, N, Masters, R, Pearson, D, Read, J, Sihota, M e Selander, D. Cefaléia punctual pós-raquianestesia contínua. Anesth Analg . 1987 ; 66 : 791–794
Devcic, A, Sprung, J, Patel, S, Kettler, R e Maitra-D’Cruze, A. PDPH em anestesia obstétrica: comparação das agulhas Sprute calibre 24 e Quincke calibre 25 e efeito da administração subaracnóidea de fentanil. Reg Anesth . 1993 ; 18 : 222–225
Diemunsch, P, Balabaud, VP, Petiau, C et al. Hematoma subdural bilateral após anestesia peridural.Pode J Anaesth . 1998 ; 45 : 328–331
DiGiovanni, AJ e Dunbar, BS. Injeções epidurais de sangue autólogo para dor de cabeça pós-punção lombar. Anesth Analg . 1970 ; 49 : 268–271
DiGiovanni, AJ, Galbert, MW e Wahle, WM. Injeção peridural de sangue autólogo em cefaleia pós-punção II. Experiências clínicas adicionais e investigação laboratorial. Anesth Analg . 1972 ; 51 : 226–232
Dittmann, M, Schaefer, HG, Renkl, F e Greve, I. Raquianestesia com agulhas de calibre 29 Quincke e dor de cabeça pós-punção da dura-máter em 2378 pacientes. Escala de Anaesthesiol Acta . 1994 ; 38 : 691-693
Dittmann, M, Schafer, HG, Ulrich, J e Bond-Taylor, W. Reavaliação anatômica da dura-máter lombar em relação à cefaléia pós-espinhal. Efeito da punção dural. Anestesia . 1988 ; 43 : 635–637
Dunbar, SA e Katz, NP. Dor torácica pós-punção da dura-máter sem cefaleia: alívio com placa de sangue epidural. Pode J Anaesth . 1995 ; 42 : 221–223
Dutton, DA. “Cefaléia pós-espinhal” associada à patologia intracraniana incidental. Anestesia . 1991 ; 46 : 1044–1046
Eerola, M, Kaukinen, L e Kaukinen, S. Lesão cerebral fatal após raquianestesia. Relatório de um caso. Escala de Anaesthesiol Acta . 1981 ; 25 : 115–116
Eggert, SM e Eggers, KA. Hemorragia subaracnóidea após raquianestesia em paciente obstétrica.Ir. J Anaesth . 2001 ; 86 : 442–444
Eldor, J. Tratamento com opiáceos da cefaléia pós-punção da dura-máter. Escala de Anaesthesiol Acta . 1995 ; 39 : 1140
Eldor, J, Guedj, P, e Cotev, S. Injeções de morfina epidural para o tratamento da dor de cabeça pós-espinhal. Pode J Anaesth . 1990 ; 37 : 710–711
Fink, BR e Walker, S. Orientação das fibras na dura-máter lombar dorsal humana em relação à punção lombar. Anesth Analg . 1989 ; 69 : 768–772
Flaatten, H, Rodt, S, Rosland, J e Vamnes, J. Cefaleia pós-operatória em pacientes jovens após raquianestesia. Anestesia . 1987 ; 42 : 202–205
Flaatten, H, Rodt, SA, Vamnes, J, Rosland, J. Wisborg, T, e Koller, ME. Dor de cabeça pós-punção.Uma comparação entre agulhas de calibre 26 e 29 em pacientes jovens. Anestesia . 1989 ; 44 : 147–149
Frumin, MJ. Raquianestesia com agulha de calibre 32 Anestesiologia . 1969 ; 30 : 560–599
Geurts, JW, Haanschoten, MC, van Wijk, RM, Kraak, H e Besse, TC. Cefaléia pós-punção dural em pacientes jovens. Um estudo comparativo entre o uso de agulhas espinais de 0,52 mm (calibre 25) e 0,33 mm (calibre 29). Escala de Anaesthesiol Acta . 1990 ; 34 : 350-353
Gil, F, Garcia-Aguado, R, Barcia, JA et al. O efeito do adesivo de cola de fibrina em um modelo in vitro de vazamento pós-punção. Anesth Analg . 1998 ; 87 : 1125–1128
Gogarten, W e Van Aken, H. Um século de analgesia regional em obstetrícia. Anesth Analg . 2000 ;91 : 773–775
Gorelick, PB e Zych, D. James Leonard Corning e a história inicial da punção lombar. Neurology . 1987 ; 37 : 672–674
Gormley, JB. Tratamento da dor de cabeça pós-espinhal. Anestesiologia . 1960 ; 21 : 565-566
Grant, R, Condon, B, Hart, eu e Teasdale, GM. Alterações no volume intracraniano do LCR após punção lombar e sua relação com a cefaléia pós-LP. J Neurol Neurosurg Psiquiatria . 1991 ; 54 : 440–442
Greene, HM. Punção lombar e prevenção de cefaléia pós-punção. JAMA . 1926 ; 86 : 391–392
Gutterman, P e Bezier, HS. Profilaxia de cefaleias pós-mielograma. J Neurosurg . 1978 ; 49 : 869-871
Handler, CE, Smith, FR, Perkin, GD e Rose, FC. Cefaleia postural e por punção lombar: um estudo controlado em 50 pacientes. JR Soc Med . 1982 ; 75 : 404–407
Hannerz, J, Ericson, K e Bro Skejo, HP. RM com gadolínio em pacientes com e sem cefaléia pós-lombar. Acta Radiol . 1999 ; 40 : 135–141
Hansen, PE e Hansen, JH. DDAVP, um análogo sintético da vasopressina, na prevenção de cefaleia após punção lombar e pneumencefalografia lombar. Acta Neurol Scand . 1979 ; 60 : 183–188
Harrington, H, Tyler, HR, e Welch, K. O tratamento cirúrgico do vazamento de LCR na coluna pós-lombar dural causando dor de cabeça crônica. Relato de caso. J Neurosurg . 1982 ; 57 : 703-707
Hart, JR e Whitacre, RG. Agulha de ponto de lápis na prevenção de dor de cabeça pós-espinhal.JAMA . 1951 ; 147 : 657–658
Hebl, JR, Horlocker, TT, Chantigian, RC e Schroeder, DR. A anestesia peridural e a analgesia não são prejudicadas após a punção da dura-máter com ou sem o adesivo sanguíneo peridural. Anesth Analg . 1999 ; 89 : 390–394
Hodgson, C e Roitberg-Henry, A. O uso de sumatriptano no tratamento da cefaleia pós-punção.Anestesia . 1997 ; 52 : 808
Holst, D, Mollmann, M, Ebel, C, Hausman, R, e Wendt, M. Investigação in vitro de vazamento de líquido cefalorraquidiano após punção dural com várias agulhas espinhais. Anesth Analg . 1998 ; 87 : 1331–1335
Hoskin, MF. Raquianestesia – a tendência atual em direção a agulhas atraumáticas de ponta estreita (ponta de lápis). Relatos de casos e revisão. Anaesth Intens Care . 1998 ; 26 : 96–106
Jack, TM Hematoma subdural intracraniano pós-parto: uma possível complicação da analgesia peridural. Anestesia . 1979 ; 34 : 176–180
Jarvis, AP, Greenawalt, JW e Fagraeus, L. Cafeína intravenosa para cefaléia pós-punção. Anesth Analg . 1986 ; 65 : 316-317
Jokinen, MJ, Pitkanen, MT, Lehtonen, E e Rosenberg, PH. Pontas de agulha espinhais deformadas e perfurações durais associadas examinadas por microscopia eletrônica de varredura. Escala de Anaesthesiol Acta . 1996 ; 40 : 687–690
Jones, RJ. O papel da recumbência na prevenção e tratamento da cefaleia pós-terminal. Anesth Analg . 1974 ; 53 : 788–795
Kang, SB, Goodnough, DE, Lee, YK et ai. Comparação de agulhas 26 e 27 G para raquianestesia para pacientes em cirurgia ambulatorial. Anestesiologia . 1992 ; 76 : 734–738
Mais aguçado, EB. Um estudo experimental de reações da dura-máter ao ferimento e perda de substância. J Neurosurg . 1959 ; 16 : 424–447
Khan, KJ, Stride, PC e Cooper, GM. Uma punção sangrenta previne cefaléia pós-punção ?.Anestesia . 1993 ; 48 : 628–629
Klepstad, P. Alívio da cefaleia pós-punção da dura-máter por remendo de sangue epidural 12 meses após a punção da dura-máter. Escala de Anaesthesiol Acta . 1999 ; 43 : 964–966
Kokki, H, Heikkinen, M, Turunen, M, Vanamo, K e Hendolin, H. O desenho da agulha não afeta a taxa de sucesso da raquianestesia ou a incidência de complicações pós-punção em crianças. Escala de Anaesthesiol Acta . 2000 ; 44 : 210–213
Lander, CJ e Korbon, GA. Consequências histopatológicas do tampão sanguíneo epidural e do Dextran administrado por via epidural 40. Anestesiologia . 1988 ; 69 : A410
Lee, JA. Arthur Edward James Barker 1850-1916. Pioneiro britânico da analgesia regional.Anestesia . 1979 ; 34 : 885-891
Leibold, RA, Yealy, DM, Coppola, M e Cantees, KK. Cefaléia pós-punção da dura-máter: características, manejo e prevenção. Ann Emerg Med . 1993 ; 22 : 1863–1870
Lennon, M, Seigne, P e Cunningham, AJ. Apoplexia hipofisária após raquianestesia. Ir. J Anaesth . 1998 ; 81 : 616–618
Lybecker, H and Andersen, T. Perda auditiva repetitiva após punção da dura-máter tratada com remendo de sangue peridural autólogo. Escala de Anaesthesiol Acta . 1995 ; 39 : 987–989
Lybecker, H, Moller, JT, May, O e Nielsen, HK. Incidência e predição de cefaleia pós-punção. Um estudo prospectivo de 1021 raquianestesia. Anesth Analg . 1990 ; 70 : 389–394
MacArthur, C, Lewis, M e Knox, EG. Punção dural acidental em pacientes obstétricas e sintomas a longo prazo. Br Med J . 1992 ; 304 : 1279–1282
Martin, R, Jourdain, S, Clairoux, M e Tetrault, JP. Duração da posição de decúbito após o remendo de sangue peridural. Pode J Anaesth . 1994 ; 41 : 23-25
Marx, GF. A primeira raquianestesia. Quem merece os louros? Reg Anesth . 1994 ; 19 : 429-430
McGrady, EM e Freshwater, JV. Dor de cabeça “espinhal” – sem dor de cabeça. Anestesia . 1991 ; 46: 794
Moir, DD. Recentes avanços no alívio da dor no parto. II: anestesia regional. Ir. J Anaesth . 1971 ;43 : 849–857
Mokri, B, Parisi, JE, Scheithauer, BW, Piepgras, DG e Miller, GM. Biópsia meníngea na hipotensão intracraniana: realce meníngeo na RM. Neurology . 1995 ; 45 : 1801–1807
Mosavy, SH e Shafei, M. Prevenção de cefaléia decorrente de punção dural em paciente obstétrica.Anestesia . 1975 ; 30 : 807–809
Norris, MC, Leighton, BL e DeSimone, CA. Direção do bisel da agulha e dor de cabeça após punção inadvertida da dura-máter. Anestesiologia . 1989 ; 70 : 729–731
Okell, RW e Sprigge, JS. Punção dural não intencional. Uma pesquisa de reconhecimento e gerenciamento. Anestesia . 1987 ; 42 : 1110–1113
Ostheimer, GW, Palahniuk, RJ e Shnider, SM. Remendo de sangue epidural para cefaléia pós-punção lombar. Anestesiologia . 1974 ; 41 : 307–308
Parker, RK e White, PF. Uma análise microscópica de agulhas espinhais cortadas em relação a ponta de lápis. Anesth Analg . 1997 ; 85 : 1101–1104
Parris, WC. Uso de tampão sanguíneo peridural no tratamento da cefaleia crônica: relato de seis casos. Pode J Anaesth . 1987 ; 34 : 403–406
Patel, MR, Caruso, PA, Yousuf, N e Rachlin, J. A terapia de colagem de fibrina percutânea guiada por CT de vazamentos de líquido cefalorraquidiano na coluna vertebral após a cirurgia. Sou J Roentgenol . 2000 ; 175 : 443–446
Patin, DJ, Eckstein, EC, Harum, K e Pallares, VS. Propriedades anatômicas e biomecânicas da dura-máter lombar humana. Anesth Analg . 1993 ; 76 : 535–540
Pavlin, DJ, McDonald, JS, Criança, B e Rusch, V. Hematoma subdural agudo – uma sequela incomum à punção lombar. Anestesiologia . 1979 ; 51 : 338–340
Pearce, JM. Walter Essex Wynter, Quincke e punção lombar. J Neurol Neurosurg Psiquiatria . 1994 ;57 : 179
Peyton, PJ. Complicações da raquianestesia contínua. Anaesth Intens Care . 1992 ; 20 : 417–425
Prazer, SJ, Abosch, A, Friedman, J et al. Hipotensão intracraniana espontânea resultando em estupor causado por compressão diencefálica. Neurology . 1998 ; 50 : 1854-1857
Quaynor, H, Tronstad, A, e Heldaas, O. Freqüência e gravidade da cefaléia após mielografia lombar usando uma agulha espinhal de ponta calibre 25 (Whitacre). Neurorradiologia . 1995 ; 37 : 553–556
Rainbird, A e Pfitzner, J. Propagação restrita de analgesia após o remendo de sangue peridural.Anestesia . 1983 ; 38 : 481-484
Rando, TA e Fishman, RA. Hipotensão intracraniana espontânea: relato de dois casos e revisão da literatura. Neurology . 1992 ; 42 : 481- 487
Pronto, LB, Cuplin, S, Haschke, RH e Nessly, M. Determinantes de agulha espinhal da taxa de vazamento de fluido transdural. Anesth Analg . 1989 ; 69 : 457-460
Reina, MA, de Leon-Casasola, OA, López, A, De Andres, J, Martin, S e Mora, M. Um estudo in vitrode lesões durais produzidas por agulhas de calibre 25 Quincke e Whitacre avaliadas por microscopia eletrônica de varredura . Reg Anesth Pain Med . 2000 ; 25 : 393–402
Reynolds, Jr AF, Hameroff, SR, Blitt, CD e Roberts, WL. Hematoma epiaracnóideo subdural espinhal: uma complicação de uma nova técnica de sutura epidural. Anesth Analg . 1980 ; 59 : 702–703
Reynolds, F. Dural punção e dor de cabeça. Br Med J . 1993 ; 306 : 874-876
Reynolds, F e O’Sullivan, G. Punção lombar e dor de cabeça. ‘Agulha Atraumatic’ é um termo melhor do que ‘agulha sem corte’. Br Med J . 1998 ; 316 : 1018
Roberts, SP e Petts, HV. Meningite após raquianestesia obsé- Anestesia . 1990 ; 45 : 376-377
Ross, AW, Greenhalgh, C, McGlade, DP et al. A agulha Sprotte e a cefaléia pós-punção da dura-máter após a cesárea. Anaesth Intens Care . 1993 ; 21 : 280–283
Schabel, JE, Wang, ED e Glass, PS. Dor no braço como uma apresentação incomum de hipotensão intracraniana por punção pós -ural. Anesth Analg . 2000 ; 91 : 910–912
Scher, CS, Amar, D e Wollner, N. Extradural sangue patch para dores de cabeça post-lumbar em pacientes com câncer. Pode J Anaesth . 1992 ; 39 : 203–204
Schlag, MG, Hopf, R e Redl, H. Crises convulsivas após aplicação subdural de selante de fibrina contendo ácido tranexâmico em modelo de rato. Neurocirurgia . 2000 ; 47 : 1463–1467
Schlenker, M e Ringelstein, EB. Coágulo epidural de fibrina para a prevenção da cefaléia pós-lombar: um novo método com riscos. J Neurol Neurosurg Psiquiatria . 1987 ; 50 : 1715
Sears, DH, Leeman, MI, Jassy, ??L.J., O’Donnell, LA, Allen, SG e Reisner, LS. A frequência de cefaleia pós-punção pontual em pacientes obstétricas: um estudo prospectivo comparando a agulha Sprotte calibre 24 versus calibre 22. J Clin Anesth . 1994 ; 6 : 42–46
Sechzer, PH. Cefaleia pós-raquianestesia tratada com cafeína. Avaliação com método de demanda. Parte 2. Curr Ther Res . 1979 ; 26 : 440-448
Sechzer, PH e Abel, L. Cefaleia pós-raquianestesia tratada com cafeína. Avaliação com método de demanda. Parte 1. Curr Ther Res . 1978 ; 24 : 307–312
Sharma, SK, jogos de azar, DR, Joshi, GP, Sidawi, JE, e Herrera, ER. Comparação de agulhas Whitacre de calibre 26 e agulhas Whitacre calibre 25: características de inserção e complicações.Pode J Anaesth . 1995 ; 42 : 706–710
Shenkin, HA e Novack, P. Implicações clínicas de estudos recentes sobre a circulação cerebral no homem. Arch Neurol Psychiatry . 1954 ; 71 : 148–159
Souron, V e Hamza, J. Tratamento das cefaleias punturais pós-estruturais com soluções colóides: uma alternativa ao remendo de sangue peridural. Anesth Analg . 1999 ; 89 : 1333–1334
Spriggs, DA, Burn, DJ, francês, J, Cartlidge, NE e Bates, D. O repouso no leito é útil após a punção lombar diagnóstica ?. Pós Med J . 1992 ; 68 : 581–583
Sprotte, G, Schedel, R e Pajunk, H. Uma agulha universal ‘atraumática’ para anestesia regional única: resultados clínicos e um teste de 6 anos em mais de 30.000 anestesias regionais. Reg Anaesth. 1987 ; 10 : 104-108
Stein, G, Morton, J, Marsh, A et ai. Dores de cabeça após o parto. Acta Neurol Scand . 1984 ; 69 : 74–79
Stevens, RA e Jorgennsen, N. Tratamento bem-sucedido da cefaléia por punção dural com infusão de solução salina epidural após falha do remendo de sangue peridural. Escala de Anaesthesiol Acta . 1988 ; 32 : 429-431
Stocks, GM, Wooller, DJ, Young, JM e Fernando, R. Cefaleia pós-parto após uso de tampão sanguíneo peridural: investigação e diagnóstico. Ir. J Anaesth . 2000 ; 84 : 407–410
Susman, JL. Sumatriptano: um novo agonista da serotonina para o tratamento da enxaqueca.Sou Fam Médico . 1993 ; 47 : 645–647
Szeinfeld, M, Imeidan, IH, Moser, MM, Machado, R, Klose, KJ e Serafini, AN. Remendo de sangue epidural: avaliação do volume e propagação do sangue injetado no espaço epidural. Anestesiologia . 1986 ; 64 : 820–822
Thomas, SR, Jamieson, DR e Muir, KW. Ensaio controlado randomizado de agulhas atraumáticasversus padrão para punção lombar diagnóstica. Br Med J . 2000 ; 321 : 986-990
Tom, DJ, Gulevich, SJ, Shapiro, HM, Heaton, RK e Grant, I. Mancha epidural de sangue no paciente HIV positivo. Revisão da experiência clínica. Centro de Pesquisa Neurocomportamental em HIV de San Diego. Anestesiologia . 1992 ; 76 : 943–947
Tourtellotte, WW, Haerer, AF, Heller, GL e Somers, JE. Dores de cabeça por punção lombar . Charles C. Thomas , Springfield, Illinois ; 1964
Tourtellotte, WW, Henderson, WG, Tucker, RP, Gilland, O, Walker, JE e Kokman, E. Um estudo clínico randomizado, duplo-cego comparando a agulha de calibre 22 versus 26 na produção da síndrome de punção pós-lombar em indivíduos normais. Dor de cabeça . 1972 ; 12 : 73–78
Usubiaga, JE, Usubiaga, NE, Brea, LM e Goyena, R. Efeito de injeções salinas na pressão do espaço epidural e subaracnóideo e relação com cefaléia pós-raquianestesia. Anesth Analg . 1967 ; 46 : 293-296
Vakharia, SB, Thomas, PS, Rosenbaum, AE, Wasenko, JJ e Fellows, DG. Ressonância magnética do vazamento de líquido cefalorraquidiano e efeito tamponante do patch sangüíneo na cefaleia pós-punção. Anesth Analg . 1997 ; 84 : 585–590
Vallejo, MC, Mandell, GL, Sabo, DP e Ramanathan, S. Cefaleia pós-punção: uma comparação aleatória de cinco agulhas espinhais em pacientes obstétricas. Anesth Analg . 2000 ; 91 : 916–920
Vandam, LD e Dripps, RD. Acompanhamento a longo prazo de pacientes que receberam 10 098 anestésicos espinhais. JAMA . 1956 ; 161 : 586–591
Wilder-Smith, E, Kothbauer-Margreiter, I, Lammle, B. Sturzenegger, M, Ozdoba, C e Hauser, SP.Punção dural e resistência à proteína C ativada: fatores de risco para trombose do seio venoso cerebral. J Neurol Neurosurg Psiquiatria . 1997 ; 63 : 351–356
Wilhelm, S, Standl, T, Burmeister, M, Kessler, G. e Schulte am Esch, J. Comparação entre a raquianestesia contínua e a raquianestesia combinada com bupivacaína a 0,5% em pacientes com trauma. Anesth Analg . 1997 ; 85 : 69–
Woodward, WM, Levy, DM e Dixon, AM. Exacerbação da cefaléia pós-punção da dura-máter pós-epidural. Pode J Anaesth . 1994 ; 41 : 628–631
Diretrizes brasileiras para o diagnóstico e tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa
Introdução
A osteoporose é uma doença caracterizada pela fragilidade óssea e alterações na sua microarquitetura, tem como desfecho clínico mais importante a ocorrência de fraturas por baixo impacto1D e afeta mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo.2D
Nos Estados Unidos, anualmente, ocorrem mais de dois milhões de fraturas relacionadas à osteoporose, especialmente em mulheres (70%), com elevada taxa de morbimortalidade. Além disso, os custos gerais anuais do tratamento desses eventos superam os 25 bilhões de dólares.3C
As fraturas por osteoporose ocorrem mais frequentemente nas vértebras, no rádio distal e no fêmur proximal. Essas fraturas ocasionam dor, incapacidade física, deformidades e promovem deterioração da qualidade e expectativa de vida. As fraturas do quadril são as mais graves e aumentam a taxa de mortalidade em 12 a 20% nos dois anos seguintes à fratura. Mais de 50% dos que sobreviveram a uma fratura de quadril são incapazes de ter uma vida independente e muitos deles necessitam viver em ambientes institucionalizados.4D
A baixa densidade mineral óssea (DMO), especialmente no colo femoral é um forte preditor de fraturas. A cada redução de um desvio padrão na DMO, o risco de fratura aumenta em duas a três vezes. Além da baixa DMO, é importante a identificação dos fatores clínicos de risco para osteoporose e fraturas, pois nos auxiliam na avaliação do risco absoluto de fratura para cada indivíduo e na seleção dos pacientes a serem tratados.5C
Vários trabalhos epidemiológicos que ressaltam a importância dos fatores de risco para osteoporose e fraturas no Brasil foram publicados na última década.6A,7A,8A A última diretriz brasileira sobre o tratamento da osteoporose na pós?menopausa foi publicada em 2002.9D
Quais são os fatores de risco relacionados à osteoporose e às fraturas na pós?menopausa?
A osteoporose não apresenta manifestações clínicas específicas até que ocorra a primeira fratura. Portanto, a história clínica e o exame físico detalhados devem ser feitos em todos os pacientes com o objetivo de identificar fatores que possam contribuir para perda de massa óssea, bem como avaliar fatores preditivos para futuras fraturas e excluir causas secundárias de osteoporose. Alguns fatores de risco são passíveis de reversão.10D
Os fatores de risco mais importantes relacionados à osteoporose e a fraturas na pós?menopausa são: idade, sexo feminino, etnia branca ou oriental, história prévia pessoal e familiar de fratura, baixa DMO do colo de fêmur, baixo índice de massa corporal, uso de glicocorticoide oral (dose ? 5,0 mg/dia de prednisona por período superior a três meses), fatores ambientais, inclusive o tabagismo, ingestão abusiva de bebidas alcoólicas (? três unidades ao dia), inatividade física e baixa ingestão dietética de cálcio.11D
Devido à alta prevalência de causas secundárias de osteoporose, sendo muitas delas subclínicas, recomenda?se para todos os pacientes antes de se iniciar qualquer tratamento uma avaliação laboratorial mínima que inclua hemograma completo, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, função tireoidiana e dosagem da 25(OH) vitamina D sérica, calciúria de 24 horas, além de radiografia simples lateral da coluna torácica e lombar e a medida da DMO na coluna lombar e fêmur proximal. Outros testes específicos devem ser feitos, apenas, em pacientes com suspeita clínica de doenças associadas como as doenças gastrointestinais (síndrome de má absorção intestinal, doença inflamatória, doença celíaca), de doenças endocrinológicas (hiperparatireoidismo primário, tireotoxicose, síndrome de Cushing, hipogonadismo e diabetes mellitus), reumatológicas, doenças pulmonares crônicas e outras (tabela 1).10D
Tabela 1. Investigação inicial da osteoporose pós?menopausa. Modificado de Papaioannou A et al.10
Exames de rotina
Hemograma completo
Cálcio, fósforo e fosfatase alcalina
Testes de função tireoidiana
Vitamina D (25OH)
Calciúria de 24 horas
Creatinina
DMO
RX lateral de coluna torácica e lombar
Exames específicos
De acordo com a suspeita clínica
Os marcadores de remodelação óssea são úteis para avaliar o efeito de medicamentos, do próprio envelhecimento ou de alguma doença sobre as taxas de reabsorção e formação óssea, em um determinado intervalo de tempo, mas não devem ser usados para o diagnóstico da osteoporose nem para a escolha da medicação a ser prescrita. Os mais usados são o CTx sérico, como marcador de reabsorção, e o P1NP sérico, como marcador de formação óssea. Índices elevados do CTx sérico podem indicar perda rápida de massa óssea e apresentam correlação moderada como fator de risco para osteoporose e fraturas, independentemente da densidade óssea.12A,13B,14B Seu uso na prática clínica é limitado por sua alta variabilidade entre os ensaios e pobre valor preditivo em um mesmo paciente. Podem se alterar rapidamente em resposta ao tratamento medicamentoso e ser úteis em algumas situações específicas como para avaliar a adesão, absorção ou falha de resposta ao tratamento medicamentoso.15A,16A
Os inibidores de aromatase,17B os análogos de GnRH,18B a terapia antirretroviral19B e medroxiprogesterona,20D bem como os anticonvulsivantes e anticoagulantes,11D têm sido relacionados como fatores de risco para a osteoporose.
O risco de quedas deve ser considerado na avaliação dos pacientes com osteoporose, uma vez que eventos recorrentes constituem, per se, fator de risco independente para fraturas, particularmente quando existe comprometimento neurológico como hemiparesia, doença de Parkinson, demência e quadros de vertigens, alcoolismo e deficiência visual.21B Apesar disso, sua importância é frequentemente negligenciada. Em termos comparativos, enquanto um desvio padrão de redução na DMO aumenta o risco para fratura de quadril em cerca de duas a duas vezes e meia, uma queda para o lado, incrementa o risco em três a cinco vezes. Quando esse tipo de queda provoca um impacto maior sobre o trocânter do que no fêmur proximal, o risco de fratura do quadril aumenta aproximadamente 30 vezes.22B
Recomendação
Todos os pacientes com diagnóstico de osteoporose devem ser avaliados para fatores de risco, antes do início do tratamento para a osteoporose e fraturas, por meio de história e exame físico minuciosos e exames laboratoriais mínimos. Em casos de suspeita clínica, testes laboratoriais específicos devem ser solicitados para diagnóstico de causas de osteoporose secundária.
Deve?se intervir sobre os fatores de risco que são modificáveis nas mulheres na pós?menopausa, inclusive estímulo para a prática de atividade física, abandono do tabagismo, restrição de medicações sedativas e hipnóticas, bem como outros motivos que possam reduzir a massa óssea. A correção de déficits visuais e a implantação de medidas para minimizar o risco de quedas são de fundamental importância (apoios e tapetes antiderrapantes no banheiro, pisos escorregadios, tapetes soltos, melhoria da luminosidade e cuidados com escadas e degraus).
Tratamento não farmacológico da osteoporose pós?menopausa
Quais as evidências de exercícios físicos para redução no risco de queda e melhoria na qualidade de vida de mulheres com osteoporose pós?menopausa?
Ensaios clínicos têm comprovado que a indicação de programa de atividade física supervisionada promove melhorias da capacidade funcional, força muscular, equilíbrio, coordenação, melhoria da flexibilidade e qualidade de vida.23A,24A Um programa de exercícios para a prevenção de quedas randomizou mulheres na pós?menopausa (entre 55 e 75 anos), com diagnóstico de osteoporose, em dois grupos: o primeiro para fortalecimento progressivo de quadríceps e treinamento de propriocepção associada à terapia medicamentosa e o segundo para tratamento medicamentoso apenas com bifosfonatos, com duração de 18 semanas.25B Nesse estudo, pode?se verificar que mulheres submetidas ao programa de exercícios tiveram menor incidência de quedas em comparação com aquelas mantidas apenas sob tratamento farmacológico em seis meses de seguimento (RRA = 0,38; IC95% 0,18?0,52; NNT = 2).25B Do mesmo modo, outro programa de exercícios de fortalecimento muscular, com o intuito de melhorar o controle postural, randomizou mulheres na pós?menopausa (72,8 ± 3,6 anos) com osteoporose para três grupos de intervenção: 1) treinamento do equilíbrio com fortalecimento muscular; 2) treinamento do equilíbrio com alongamento e 3) controles, mantidas sem atividade física.26B Após oito semanas, foi possível observar que mulheres dos grupos 1 e 2 tiveram aumento significante da força de dorsiflexão, flexão do joelho, bem como aumento na amplitude de movimento.26B Um estudo randomizado, controlado, com duração de 12 meses, analisou o impacto exercido pela prática de exercício físico em circuito, sobre a mobilidade, equilíbrio e qualidade de vida em mulheres na pós?menopausa com osteoporose estabelecida (fratura vertebral prévia). Foi possível verificar, após três meses do início da intervenção, melhoria significativa da mobilidade e dos domínios analisados para qualidade de vida pelos questionários GHQ?20 (General Health Questionnaire) e QUALEFFO?41 (Quality of Life Questionnaire issued by the European Foundation for Osteoporosis).27B
Recomendação
Exercícios físicos resistidos, supervisionados, principalmente que envolvam fortalecimento de quadríceps e exercícios com suporte do próprio peso devem ser recomendados para pacientes na pós?menopausa com diagnóstico de osteoporose ou osteopenia, uma vez que se encontram associados com redução do número de quedas. Ensaios clínicos randomizados têm confirmado que a implantação de programa de atividade física contribui, de maneira significante, para melhor flexibilidade, equilíbrio, ganho de força muscular e melhoria da qualidade de vida, reduz o risco de quedas, embora ainda não existam evidências substanciais para a redução de fraturas com a implantação da atividade física.
Quais as evidências da ingestão de cálcio para prevenção e tratamento da osteoporose pós?menopausa?
O cálcio é um nutriente essencial na regulação da homeostase do tecido ósseo. A ingestão adequada de cálcio é extremamente importante em um programa de prevenção e tratamento da osteoporose, bem como para a saúde óssea geral em qualquer idade, embora as necessidades diárias de cálcio variem conforme a idade. O Institute of Medicine (IOM), em 2011, estabeleceu as necessidades diárias de cálcio por faixa etária.28DPara adultos acima de 50 anos, a ingestão diária recomendada é de 1200 mg, inclusive cálcio da dieta mais suplementos (em casos de ingestão alimentar deficiente).
Desde o fim do século passado vários trabalhos têm mostrado a importância do cálcio no tratamento da osteoporose (a maioria em associação com a vitamina D) com efeito modesto sobre a prevenção de fraturas.29A,30A
Em recente metanálise publicada pela National Osteoporosis Foundation (NOF), os dados mostraram 15% de redução do risco global de fraturas (Summary Relative Risk Estimatives) (SRRE = 0,85%; IC95% 0,73?0,98) e 30% do risco de fratura de quadril (SRRE = 0,70; IC95% 0,56?0,87).31A Em ensaio clínico, com sete anos de seguimento, o WHI CaD Study – Women’s Health Initiative Calcium/Vitamin D Supplementation Study), envolvendo 36.282 mulheres na pós menopausa, de maioria branca, foram randomizadas as participantes para receber a associação de Ca/Vit D (1000mg de cálcio e 400Ui de vit D) ou placebo. Durante o seguimento, identificou?se que a DMO do quadril foi significantemente maior no grupo suplementado, embora sem redução significativa do risco de fraturas de quadril (HR = 0,88; IC95% 0,72?1,09), fraturas vertebrais clínicas (HR = 0,90; IC95% 0,74?1,1) e fraturas totais (HR = 0,96; IC95% 0,91?1,02).32A Com relação aos eventos adversos, pode?se observar que a ocorrência de cálculos renais foi 17% maior nas pacientes submetidas ao tratamento (HR = 1,17; IC95% 1,02?1,34), mas sem diferença significante dos eventos cardiovasculares, distúrbios gastrointestinais, como constipação, e neoplasias.32A
O papel da suplementação do cálcio, isoladamente, para a redução da perda óssea é comprometido em muitos estudos, porque na maioria das vezes, os suplementos de cálcio apresentam?se associados à administração de vitamina D.33C
A dose ótima diária de cálcio e o uso de suplementos ainda é controversa, especialmente em relação a eventos adversos. Uma coorte sueca de pacientes com alta ingestão diária de cálcio (> 1500 mg/d considerando o cálcio da dieta mais suplemento) mostrou aumento de 40% em todas as causas de mortalidade (HR = 1,40; IC95% 1,17?1,67).34B
Numa metanálise que incluiu uma subpopulação de 16.718 pacientes do estudo WHI que não usavam suplemento de cálcio ou vitamina D no início do estudo e que foram randomizados para começar a usá?los, foi possível identificar aumento significativo para a ocorrência de infarto agudo do miocárdio (IAM) ou revascularização miocárdica (p = 0,004).35A Por outro lado, o uso de baixas doses de cálcio diárias (< 700 mg/d comparados com 1.400 mg/d) também se associou a aumento do risco cardiovascular.36B
Uma metanálise recente de estudos controlados e randomizados não achou diferença estatística em internações e mortes em mulheres com osteoporose pós?menopausa sob suplementação de cálcio.37A
Em uma análise de 10 anos do estudo MESA (Multi?ethnic Study of Atherosclerosis), em uma coorte multiétnica, observou?se discreta redução da aterosclerose coronariana pela tomografia (escore de cálcio) em mulheres que ingeriram, apenas por meio da dieta, uma média de 1081 mg de cálcio por dia. Os pacientes que tomaram suplementos de cálcio tiveram 20% mais risco de calcificação coronariana do que os que não receberam suplementação (RR=1,22; IC95% 1,07?1,39).38A
Com relação à controvérsia sobre a suplementação de cálcio e eventos cardiovasculares, mais estudos randomizados, controlados e prospectivos, do que apenas metanálises e subgrupos de outros estudos, deveriam ser feitos para que melhores níveis de evidência estivessem disponíveis para os clínicos.39C
Importante salientar que a ingestão dietética diária de cálcio no Brasil está abaixo das recomendações do IOM (400 mg, em média, independente da região, sexo e idade).40A
As mulheres após os 50 anos com osteopenia ou osteoporose devem ser estimuladas a ingerir cálcio preferencialmente da dieta. Existem calculadoras que ajudam a conhecer os alimentos ricos em cálcio e o quanto de cálcio é ingerido por dia.41. Em pacientes intolerantes à lactose ou que por outros motivos não possam atingir a recomendação diária, a suplementação de cálcio é uma opção.
Vários suplementos de cálcio estão disponíveis para suplementação. O carbonato e o fosfato tribásico de cálcio são os que contêm a maior biodisponibilidade de cálcio, cerca de 40%. O carbonato de cálcio apresenta mais problemas gastrointestinais (como constipação, por exemplo) e é mais bem absorvido quando ingerido com as refeições. O citrato de cálcio apresenta menor biodisponibilidade de cálcio (21%) e são necessários mais comprimidos para se atingir a dose desejada. É uma opção aos pacientes com nefrolitíase ou com antecedentes de cirurgia gástrica (gastrectomias) ou bariátrica e está disponível. A suplementação de cálcio não deve exceder 500 a 600 mg por dose independente da preparação, visto que o fracionamento aumenta a absorção.42D
Recomendação
Em mulheres com mais de 50 anos, é recomendado e seguro o consumo de até 1.200 mg de cálcio ao dia, preferencialmente por meio da dieta, especialmente com o consumo de leite e derivados. Quando há impossibilidade de fazê?lo por meio de fontes nutricionais, é recomendável a administração de suplementos de cálcio, com avaliação de riscos e benefícios. Apesar de o uso complementar do cálcio e da vitamina D ser fundamental para a mineralização óssea adequada, não se recomenda o tratamento da osteoporose em pacientes na pós?menopausa exclusivamente com cálcio associado ou não com a vitamina D.
Quais as recomendações para o uso da Vitamina D no tratamento da osteoporose pós?menopausa?
A vitamina D é um pró?hormônio sintetizado na pele pela exposição aos raios ultravioleta B (UVB) da luz solar. As fontes de vitamina D alimentares são escassas e os seres humanos dependem principalmente da produção cutânea pelos raios UVB solares. A vitamina D, produzida na pele ou ingerida, sofre transformações químicas até se transformar em sua forma ativa (calcitriol), com importantes funções na fisiologia osteomineral, especialmente no que se refere à absorção intestinal e à homeostase do cálcio.43D,44D
Além de seu papel na absorção intestinal de cálcio, a vitamina D exerce importante ação na musculatura periférica e no equilíbrio, podendo interferir no risco de quedas. A deficiência de vitamina D é comum em pacientes com osteoporose45B e fraturas de quadril.46B
A concentração plasmática da vitamina D pode ser avaliada pela dosagem da 25 hidroxivitamina D (25(OH)D).47D,48D Essa medida é recomendada na suspeita de deficiência de vitamina D, sobretudo em populações de risco, como pacientes com osteoporose e outras situações clínicas osteopenizantes, em potencial.47D,48D De acordo com as recomendações da força?tarefa do Serviço de Prevenção do Estados Unidos, não existem evidências que apoiem a dosagem da vitamina D na população em geral.49A
Concentrações séricas de 25(OH)D abaixo de 20 ng/mL (50 nmol/L) são classificadas como deficientes para a população geral mas valores entre 20 e 29 ng/mL (50 e 74 nmol/L) são ainda considerados insuficientes para indivíduos com risco para osteoporose.28As concentrações ideais (suficientes) estão entre 30 e 100 ng/mL (75 e 250 nmol/L). Esses valores foram reconhecidos pela Endocrine Society e a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.47D,48D
Uma metanálise de estudos em mulheres na pós?menopausa demonstrou significante diminuição do risco de fraturas de colo de fêmur e fraturas não vertebrais com suplementação de vitamina D em doses diárias acima de 800 UI.50A Por outro lado, o grupo suplementado com cálcio e vitamina D do WHI apresentou discreto ganho de massa óssea no colo do fêmur, mas sem redução significativa do risco de fraturas.32AOutros estudos mostraram, em paralelo, aumento da força muscular, equilíbrio e redução de quedas com a suplementação de vitamina D.51A,52A
Em adultos com deficiência de vitamina D (25[OH]D < 20ng/mL), recomenda?se a administração de uma dose de ataque de 7.000 UI/dia ou 50.000 UI/semana por oito semanas, seguida da dose de manutenção entre 1.000 e 2.000 UI por dia.47D,48D A inadequação dos níveis de vitamina D é tida como uma das potenciais causas para falha do tratamento medicamentoso da osteoporose (perda significativa de DMO e fraturas).53D,54A Embora existam inúmeras evidências de associação de deficiência de vitamina D com várias doenças, doses elevadas de vitamina D não têm sido recomendadas, pois não existem ensaios clínicos fase III com resultados substanciais e uniformes. Um estudo mostrou que doses elevadas de vitamina D iguais ou maiores do que 500.000 UI administradas de uma só vez, em regimes anuais, podem elevar o risco de quedas e fraturas55A e outro apresentou pioria funcional dos pacientes.56B
Vários trabalhos publicados não comprovaram que a reposição de vitamina D foi capaz de reduzir a mortalidade geral,57A prevenção do câncer58A ou doenças cardiovasculares,59A mesmo em altas doses.
Os dados encontrados são controversos e, portanto, serão necessários futuros estudos para se estabelecer alguma relação de causa e efeito da deficiência de vitamina D e doenças ou se a deficiência de vitamina D seria apenas mais um preditor de piores desfechos clínicos.
Recomendação
Em pacientes com osteoporose pós?menopausa, recomenda?se avaliar as concentrações plasmáticas da 25(OH)D antes de se iniciar o tratamento. Em pacientes deficientes de vitamina D, a reposição deve ser iniciada com 50.000 UI por semana durante oito semanas e, então, reavaliar. Como dose de manutenção, recomendam?se doses diárias de 1000?2000 UI e valores séricos acima de 30 ng/mL para a prevenção do hiperparatireoidismo secundário, melhoria da massa óssea, redução do risco de quedas. Tratamentos com altas doses de vitamina D não estão indicados.
Tratamento farmacológico da osteoporose pós?menopausa
Quando indicar o tratamento farmacológico para osteoporose pós?menopausa?
Apesar da osteoporose representar um importante problema de saúde pública em todo o mundo, e disponibilidade de tratamentos efetivos para esta condição, persistem problemas na identificação de pacientes nos quais a intervenção farmacológica deva ser considerada.60C O rastreamento e as estratégias de detecção de casos, com uso exclusivo da densitometria óssea são específicos (identificam pacientes de alto risco), mas não têm sensibilidade adequada (deixam de caracterizar corretamente muitos dos que irão sofrer fraturas). Portanto, estratégias que levem em consideração fatores clínicos de risco podem adicionar informações sobre o risco individual de fratura, independentemente das medidas da DMO e, assim, melhor identificar o risco absoluto de fratura por osteoporose.61C
A ferramenta FRAX Brasil é o primeiro modelo de predição de fraturas específico do país. Baseia?se na metodologia FRAX original, que foi validada externamente em várias coortes independentes, e calibrada com os dados epidemiológicos retrospectivos de fratura de quadril e de mortalidade mais consistentes disponíveis.62B,63A,64A,65A,66A
Em síntese, FRAX é um algoritmo baseado em computador que calcula a probabilidade em 10 anos de uma fratura osteoporótica maior (fratura de quadril, vertebral, úmero ou punho) e de fratura de quadril. A probabilidade de fratura é calculada a partir dos seguintes fatores clínicos de risco: idade, sexo, índice de massa corporal e fatores de risco dicotômicos que compreendem fratura de fragilidade prévia, história parental de fratura de quadril, tabagismo atual, uso de glicocorticoides orais de longo prazo, artrite reumatoide, outras causas de osteoporose secundária e consumo de álcool. A DMO do colo femoral pode ser, opcionalmente, inserida para melhorar a predição do risco de fratura. A probabilidade de fratura é calculada considerando tanto o risco de fratura quanto o risco de morte. O uso de fatores clínicos de risco e as medidas da DMO melhoram a sensibilidade da predição de fraturas sem comprometer a especificidade. O uso de FRAX, na prática clínica, exige uma consideração da probabilidade de fratura na qual intervir, tanto para o tratamento (um limiar de intervenção) quanto para o teste de DMO (limiares de avaliação).67B
Muitas diretrizes recomendam que as mulheres com uma fratura de fragilidade prévia possam ser consideradas para intervenção sem a necessidade de um teste de DMO (exceto para monitorar o tratamento), uma fratura anterior pode ser considerada como tendo um risco suficiente de que o tratamento pode ser recomendado.68B,69B
Por essa razão, o limiar de intervenção em mulheres, sem fratura prévia, pode ser ajustado à probabilidade de fratura por idade específica equivalente a mulheres com fratura de fragilidade prévia. Em outras palavras, o limiar de intervenção (fig. 1) é fixado no “limiar de fratura”. Essa abordagem foi bem validada e mostrou?se custo?efetiva. Com relação aos limiares de avaliação para medidas de DMO, dois limites (fig. 2) são especificamente estabelecidos. Uma probabilidade de limiar abaixo da qual nem o tratamento nem um teste de DMO devem ser considerados (limite inferior de avaliação) baseia?se na probabilidade de uma fratura de osteoporose em 10 anos equivalente a mulheres sem fatores de risco clínicos (e IMC de 25 kg/m2 e sem medida de DMO). Isso é consistente com uma visão, na maioria das diretrizes clínicas, de que indivíduos sem fatores clínicos de risco não devem ser considerados elegíveis para avaliação.
Figura 1. Limite de intervenção FRAX com densitometria.62
Figura 2. Limite de avaliação FRAX sem densitometria.
LIA, limite inferior de avaliação; LSA, limite superior de avaliação.62
Uma probabilidade de limiar acima da qual o tratamento pode ser recomendado, independentemente da DMO (limite superior de avaliação), é fixada em 1,2 vez o limiar de intervenção, pois quando os pacientes têm uma probabilidade de fratura de 20% ou mais do limiar de intervenção, quase nenhum indivíduo é reclassificado quando as probabilidades são recalculadas com a adição de DMO ao FRAX (UK National Osteoporosis Guideline Group – NOGG).70D Recente recomendação do comitê de especialistas revisou as estratégias para identificar pacientes com elevado risco de osteoporose e fraturas.71D Tendo em vista essas considerações, a seguinte abordagem pode ser recomendada para a tomada de decisões em nosso país.62B
Dados preliminares do estudo Bravos, um estudo multicêntrico prospectivo sobre fraturas nas regiões Norte, Sudeste e Sul foram aceitos para publicação. Os resultados definitivos desse estudo podem melhorar a calibração e capacidade do FRAX Brasil de predição de fraturas segundo o trabalho “Incidence and mortality of hip fractures in Joinville, a community of the south of Brazil”, Silva DMW, Lazzareti?Castro M, Szejnfeld VL, Zerbini C, Eis SH, Borba VCZ, aceito para publicação no Archives of Endocrinology and Metabolism.
Recomendação
Pacientes com história de fratura de fragilidade prévia devem ser considerados para tratamento farmacológico sem a necessidade de uma avaliação adicional com a medida da DMO, embora essa possa ser apropriada, particularmente em mulheres pós?menopáusicas mais jovens, e com finalidade de monitoramento do tratamento.
Pacientes com T?score igual ou menor do que ?2,5 DP na coluna lombar, colo femoral, fêmur total ou radio 33% devem ser considerados para terapia farmacológica.
Em pacientes sem fraturas de fragilidade prévias, a estratégia de tratamento deve basear?se na avaliação da probabilidade em 10 anos com o FRAX Brasil e recomendações do NOGG.
Qual o intervalo recomendado para repetir o exame de Densitometria óssea?
Em pacientes com alto risco para fraturas pela DMO ou calculada, a DMO deve ser repetida a cada um a dois anos, conforme decisão médica. Em casos de perda significativa de massa óssea, as pacientes devem ser reavaliadas quanto à adesão ao tratamento, às questões relacionadas ao exame de densitometria óssea (equipamento, protocolos de aquisição e análise), às causas secundárias, inclusive deficiência de vitamina D e a presença de doenças ou medicamentos.53D,72C
Os medicamentos aprovados no Brasil para o tratamento da Osteoporose nas mulheres na pós menopausa estão na tabela 2.
Tabela 2. Tratamentos aprovados para mulheres na pós?menopausa com osteoporose
A, recomendação de grau A; NAA, não avaliado de forma adequada; TRH, terapia de reposição hormonal.
a
Apenas em subconjuntos de pacientes (análise post?hoc).
Quais as evidências para a recomendação do uso da terapia hormonal para redução no risco de fratura na pós?menopausa?
Os estrogênios desempenham papel antirreabsortivo importante no metabolismo ósseo das mulheres na pré?menopausa. O hipoestrogenismo, que ocorre após a menopausa, promove perda acelerada de massa óssea, mas pode ser atenuado com uso de terapia de reposição hormonal (TH).73CUma metanálise, publicada em 2002, que avaliou 57 ensaios clínicos randomizados, demonstrou aumento consistente da DMO na coluna lombar (6,8%, em média) e fêmur (4,1%, em média), após dois anos de tratamento.74A
O WHI, embora não feito apenas em mulheres com osteoporose com indicação de tratamento farmacológico, em seu braço estroprogestativo, avaliou 16.608 mulheres menopausadas entre 50?79 anos que fizeram densitometria óssea em subgrupo de 1.024 participantes. Comparada com o placebo, após cinco anos de seguimento, em média, a TH com estrógenos equinos conjugados (EEC) associados à progesterona aumentou significativamente a DMO na coluna lombar e fêmur em 4,5% e 3,7%, respectivamente.75A
O braço estrogênico isolado avaliou 10.739 mulheres menopausadas histerectomizadas, entre 50 e 79 anos, com densitometria feita em subgrupo de 938 participantes. Após seis anos, em média, houve aumento significante de 7,1% na coluna lombar e de 1,8% no fêmur daquelas que receberam EEC comparado com aumento de 1,9% na coluna e perda de 1,95% no fêmur no grupo placebo.76A
O estudo WHI é o maior ensaio randomizado da TH controlado por placebo com dados de fratura. Tanto a TH feita apenas com estrogênio (EEC 0,625 mg/dia) quanto a combinação estroprogestativa (associação diária de EEC 0,625 mg e acetato de medroxiprogesterona?AMP 2,5 mg) demonstraram redução aproximada de 30% nas fraturas de quadril e fraturas vertebrais clínicas. Houve também redução significativa de 24 a 29% de todas as fraturas osteoporóticas com significância estatística.75A,76AEntretanto, os efeitos benéficos sobre a DMO são mantidos enquanto a TH é usada. Após sua descontinuação, ocorre perda da DMO após os primeiros 12 meses e o ritmo de perda óssea se assemelha ao observado com o hipoestrogenismo natural observado na mulheres na pós?menopausa.77APortanto, a interrupção do tratamento da osteoporose com TH deve ser seguida por outra opção terapêutica.
A TH apresenta risco de tromboembolismo cerca de duas vezes maior em usuárias de doses convencionais (estrogênio conjugado equino 0,625 mg/dia associado a 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona em esquema combinado ou cíclico), particularmente no primeiro ano de tratamento e que se reduz quando o mesmo se prolonga por mais tempo.78B O uso prolongado da TH, por mais de cinco anos, com associação de estrogênios e progestagênios, produz pequeno aumento do risco de câncer de mama (oito casos em cada 10.000 mulheres/ano).79B
Recomendação
A TH pode ser considerada para o tratamento da osteoporose pós?menopáusica, especialmente nas mulheres com sintomas climatéricos, antes dos 60 anos ou com menos de 10 anos de pós?menopausa. A descontinuação da TH resulta em perda de massa óssea e aumento das taxas de fraturas e as pacientes devem ser reavaliadas para outra opção terapêutica. As pacientes com indicação de TH devem ser avaliadas cuidadosamente, de forma individualizada, e a sua prescrição só deve ser feita quando o benefício suplantar o risco.
Qual a evidência para a recomendação do uso de bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato e ácido zoledrônico) em mulheres na pós?menopausa para reduzir risco de fraturas vertebrais e não vertebrais?
Os bisfosfonatos nitrogenados são a classe de drogas mais prescrita em todo o mundo para o tratamento da osteoporose pós?menopausa. São análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico, e ligam?se aos cristais de hidroxiapatita nos sítios de remodelação e inibem a atividade de reabsorção dos osteoclastos.80D
O alendronato, o risedronato e o ibandronato são administrados por via oral nas doses de 70 mg/semana, 35 mg/semana ou 150 mg/mês e 150 mg/mês, respectivamente. O ácido zoledrônico e o ibandronato são os únicos bisfosfonatos aprovados para uso intravenoso para o tratamento da osteoporose pós menopausa na dose de 5mg/ano e 3 mg a cada 3 meses, respectivamente. Em ensaios clínicos controlados com placebo, com duração de três a quatro anos, os bisfosfonatos reduziram significativamente o risco de fraturas osteoporóticas. A redução do risco absoluto de fraturas com o uso de bisfosfonatos depende do risco de base e do local da fratura (vertebral versus não vertebral e quadril).81A,82A,83A,84A,85A,86A
Nesses estudos, os benefícios dos bisfosfonatos superam claramente os riscos. De forma geral, os resultados dos ensaios clínicos randomizados com os bisfosfonatos mostraram redução do risco de fratura vertebral de 40 a 70% e redução do risco de fratura do quadril de 40 a 50%, sempre associados ao cálcio e à vitamina D.87D
Os bisfosfonatos orais devem ser tomados em jejum, 30 a 60 minutos antes da refeição matinal e com um copo cheio de água para que tenham o máximo de absorção e deve?se evitar a posição de decúbito após o uso do fármaco. Existe uma apresentação semanal do risedronato que pode ser tomado junto ou logo após o café da manhã.88D
Nos estudos pivotais com os bisfosfonatos foram relatados eventos adversos comuns como alterações gastrointestinais, inclusive náusea e até esofagite, sintomas flu?like, artralgias a mialgias leves. Em muitos pacientes, esses eventos podem estar relacionados à baixa adesão ao tratamento e afetar a capacidade desses fármacos de reduzir o risco de fraturas.89B
Pacientes com doenças esofageanas e gastrointestinais graves, como a hérnia de hiato, estenose, alterações da motilidade esofageana (esclerose sistêmica, por exemplo), varizes esofageanas e doença de Crohn, devem ter seu uso restringido ou contraindicado. Os pacientes com disfunção renal com clearance de creatinina abaixo de 35 mL/min também devem ter seu uso restrito ou contraindicado, especialmente os idosos e em uso de diuréticos. A hipocalcemia deve ser avaliada e corrigida antes do início do tratamento.90D
Os bisfosfonatos de administração oral (alendronato, risedronato e ibandronato) estão indicados para redução de fraturas vertebrais e de quadril em mulheres com osteoporose pós?menopausa. No estudo que levou a sua aprovação, o ibandronato reduziu apenas fraturas vertebrais, porém em um subgrupo de pacientes como osteoporose mais grave e DMO com T?score abaixo de ?3.0 DP no colo do fêmur, houve significância estatística para redução de fraturas de quadril.91A
O ácido zoledrônico está indicado para redução de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril em pacientes com osteoporose pós?menopausa.92A
Uso prolongado de bisfosfonatos
A duração ideal do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com osteoporose é desconhecida. Dados dos estudos de extensão dos ensaios clínicos maiores sugerem que a terapia com alendronato para além de cinco anos não diminui significativamente o risco de fraturas, exceto o risco de fraturas vertebrais clinicamente diagnosticadas.93A
Além disso, a análise post hoc dos mesmos dados do Estudo Flex revelou que as fraturas não vertebrais foram reduzidas em pacientes tratados com alendronato por 10 anos (em comparação com aqueles tratados por cinco anos) somente naqueles em que o T?score do colo do fêmur permaneceu abaixo de ?2.5 após cinco anos de terapia ou naqueles que já tivessem sofrido uma fratura vertebral.94D
No estudo de três anos de extensão do ácido zoledrônico, efeitos semelhantes foram vistos, com redução significativa no risco de fraturas vertebrais e nenhuma diferença no risco de fraturas não vertebrais e de quadril em pacientes tratados por seis anos em comparação com aqueles tratados por três anos.95A
Os desfechos que se seguem após interrupção do tratamento com risedronato por 2 a 7 anos de tratamento também foram reportados. A descontinuação do uso do risedronato por um ano promoveu aumento dos valores séricos dos marcadores de remodelação óssea em ambos os grupos para valores próximos à linha de base e também diminuição da DMO do quadril total, enquanto as DMOs da coluna lombar e do colo do fêmur permaneceram inalteradas.96A
Devido à característica de acúmulo dos bisfosfonatos no osso e também ao seu uso prolongado, eventos adversos sérios começaram a ser reportados a partir de 2003, como a osteonecrose da mandíbula e as fraturas atípicas subtrocantéricas. A osteonecrose de mandíbula foi relatada primariamente em pacientes com câncer avançado com altas doses de bisfosfonatos. Em estudos randomizados recentes em pacientes com câncer avançado, a incidência de osteonecrose de mandíbula foi de 1 a 2% por ano com o ácido zoledrônico, 10 vezes mais do que em pacientes com osteoporose tratados com o mesmo fármaco.
O outro evento adverso grave descrito é a fratura atípica de fêmur. Uma revisão recente da literatura mostrou que os pacientes apresentam pródromos de dor na coxa em 70% dos casos, fratura bilateral em 28% e retardo da cicatrização em 26%. A etiologia exata e a correlação desses eventos com o uso dos bisfosfonatos não está completamente esclarecida. A ASBMR publicou recomendações sobre esses eventos graves em duas forças?tarefas nos últimos três anos.97D,98D
As preocupações sobre os potenciais efeitos colaterais do uso de bisfosfonatos, juntamente com os dados disponíveis sobre a eficácia em longo prazo levaram a recente reconsideração da duração adequada do tratamento com esses agentes. Em alguns pacientes, um período de “férias” ou interrupção do uso do bisfosfonato tem sido sugerido por especialistas99D e, mais recentemente, endossado em diretrizes da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE).90D
Defensores da estratégia das “férias” dos bisfosfonatos argumentam que a eficácia dos bisfosfonatos não foi demonstrada depois dos cinco anos de terapia para a maioria dos pacientes de baixo risco, e que a incidência de efeitos colaterais, como a fratura atípica do fêmur e a osteonecrose de mandíbula, aumenta com o uso prolongado. Uma força tarefa da ASBMR estabeleceu um algoritmo com recomendações sobre o uso prolongado de bisfosfonatos (fig. 3).87D
Figura 3. Algoritmo de recomendações sobre o uso prolongado de bisfosfonatos. Modificado de Adler RA et al.87
Pacientes em uso de contínuo de corticosteroides (> 7,5 mg/d), com mais de 75 anos ou fratura prévia de quadril, devem ser considerados para continuar o uso bisfosfonatos orais mesmo após cinco anos.70D
Em recente artigo na Revista Brasileira de Reumatologia foi sugerido um algoritmo modificado do ASBMR.100 Esse algoritmo inclui marcadores de reabsorção óssea na tomada de decisão em casos de falta de resposta ao tratamento, o que não é aceito de maneira unânime da literatura.
Recomendação
A eficácia dos bisfosfonatos na redução de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril em pacientes com osteoporose tem sido demonstrada em ensaios clínicos randomizados de modo a ser considerada classe terapêutica de primeira linha para o tratamento da osteoporose na pós?menopausa. Todos os bisfosfonatos apresentam eficácia na redução do risco de fraturas vertebrais. Por outro lado, somente o alendronato, o risedronato e ácido zoledrônico demonstraram redução significativa no risco de fraturas não vertebrais e de quadril. Os pacientes em uso de bisfosfonatos devem estar plenos de cálcio e vitamina D. Reavaliação da continuação do uso de bisfosfonatos após cinco anos tem sido proposta e levado em conta os riscos e benefícios para cada paciente.
Quais as evidências do uso do denosumabe no tratamento da osteoporose pós?menopausa?
O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (isotipo IgG2) com grande afinidade e especificidade ao ligante do fator do ativador do fator nuclear kappa B (RANK?L), citocina pertencente à família dos fatores de necrose tumoral (TNFs). O denosumabe bloqueia a ligação do RANK?L com o RANK, seu receptor natural, diminui a reabsorção óssea por meio da inibição da formação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos e aumenta a densidade mineral óssea.101C
O ensaio clínico pivotal fase III, o estudo Freedom (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) randomizou 7.808 mulheres 60 a 90 anos (72 ± 5,2) e T?score entre ?2,5 e ?4,0 (coluna lombar ou fêmur), submetidas a tratamento com denosumabe (60 mg subcutâneo cada seis meses por 36 meses) ou placebo e observou redução significativa de 68% do risco de fraturas vertebrais radiográficas no grupo intervenção. Além disso, diminuiu o risco de todas as fraturas não vertebrais em 20% (HR = 0,8; IC95% 0,67?0,95), bem como do fêmur em 40%. Não foi observado aumento no risco de neoplasia, doença cardiovascular, atraso na consolidação de fraturas e hipocalcemia e nenhum caso de osteonecrose de mandíbula. Casos raros de celulite foram observados.102A
O estudo aberto de extensão, em longo prazo, demonstrou incremento contínuo da DMO em coluna lombar e quadril (15,2 e 7,5%, respectivamente). Raros casos de fratura atípica de fêmur e osteonecrose de mandíbula foram observados.103A,104A
Em pacientes com disfunção renal, o denosumabe se mostrou eficaz e seguro, sem necessidade de ajustes de dose, visto que ele não tem eliminação glomerular, porém a hipocalcemia deve ser avaliada e corrigida antes do início do tratamento.105B
Em um estudo comparativo multicêntrico de não inferioridade, fase III, com o alendronato, com duração de 12 meses, 1.189 mulheres na pós?menopausa com T?score em coluna lombar ou quadril total menor do que ?2,0 foram randomizadas para tratamento com denosumabe (60 mg a cada seis meses) ou alendronato (70 mg semanalmente). Foi verificado aumento significante da DMO do fêmur no primeiro grupo (3,5% versus 2,6%, respectivamente).106A Em outro ensaio clínico randomizado de não inferioridade, a transição do alendronato para o denosumabe promoveu aumento significativo da DMO do fêmur total após 12 meses de intervalo, bem como redução da porosidade cortical e dos marcadores de reabsorção nos pacientes que receberam o denosumabe em relação aos do grupo do alendronato.107A
Consistente com seu mecanismo de ação, a descontinuação do tratamento com denosumabe pode ocasionar reversão dos benefícios obtidos (DMO e risco de fraturas). Caso o tratamento com o denosumabe precise ser interrompido, deve?se considerar a troca para outro tratamento da osteoporose. As “férias de tratamento da osteoporose” não se aplicam ao denosumabe.108D
Recomendação
O denosumabe está indicado no tratamento de mulheres com osteoporose na pós?menopausa. Os estudos pivotais mostraram redução significativa de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril. O denosumabe pode ser utilizado na falha, intolerância ou contraindicação aos bisfosfonatos orais e em situações especiais em primeira linha de tratamento como em pacientes com disfunção renal. Após 10 anos de tratamento, os dados mostraram ganhos contínuos de DMO da coluna lombar e fêmur, bem como redução de fraturas, com o mesmo perfil de segurança descrito previamente, inclusive pacientes com disfunção renal. A descontinuação do tratamento com denosumabe pode levar a reversão dos benefícios obtidos na DMO e aumento do risco de fratura e neste caso deve se considerar a troca para outro tratamento da osteoporose.
Quando recomendar o uso do raloxifeno em mulheres com osteoporose pós?menopausa?
Os moduladores seletivos de receptores de estrogênios, conhecidos internacionalmente pela sigla SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), constituem uma classe de drogas que atua de forma seletiva nesses receptores, exercem efeitos agonistas ou antagonistas em diferentes tecidos?alvo. O raloxifeno, tido como um SERM de segunda geração, tem efeito antirreabsortivo ósseo.109D
No estudo multicêntrico More (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation), 7.705 pacientes na pós?menopausa (66,5 anos, em média), com diagnóstico de osteoporose, e que não apresentavam história de câncer de mama ou de endométrio foram randomizadas para tratamento com placebo ou 60 ou 120 mg de raloxifeno ao dia.110A Após 36 meses, pôde?se identificar que mulheres submetidas ao tratamento com raloxifeno apresentaram redução significante no risco de fraturas vertebrais em 30 e 50% com doses de 60 e 120 mg/dia, respectivamente (RR = 0,7; IC95% 0,5?0,8 e RR = 0,5; IC95% 0,4?0,7), sem contudo modificar o risco de fraturas não vertebrais e do quadril em relação àquelas que fizeram uso do placebo (RR = 0,9; IC95% 0,8?1,1).110A Foi possível, ainda, observar aumento significante na DMO nos sítios pesquisados. Com relação aos eventos adversos, houve maior risco de tromboembolismo venoso do que no grupo placebo (RR = 3,1; IC95% 1,5?6,2).110A
O aumento da incidência de tromboembolismo venoso (com risco 1,5 a três vezes maior) foi o principal evento adverso sério da terapia com raloxifeno, história prévia de tromboembolismo é contraindicação ao uso desse medicamento.Também foram observadas exacerbação dos sintomas de climatério e discreta redução do câncer de mama nas pacientes do grupo do raloxifeno.110A A redução do risco de câncer de mama foi confirmada em outro grande ensaio clínico em mulheres com alto risco. Raloxifeno está aprovado para a prevenção e o tratamento da osteoporose em mulheres na pós?menopausa e também na redução do risco do câncer de mama em mulheres na pós?menopausa com osteoporose.111B
Recomendação
O raloxifeno na dose de 60 mg/dia está aprovado para a prevenção e o tratamento da osteoporose da coluna vertebral em mulheres na pós?menopausa, sem sintomas climatéricos, promove redução significante de fraturas vertebrais. Também está indicado na redução do risco de câncer de mama em mulheres na pós?menopausa com osteoporose. Não está recomendado para a redução de fraturas não vertebrais e de quadril.
A teriparatida é eficaz e segura no tratamento da osteoporose pós?menopausa?
A teriparatida tem a mesma sequência dos 34 de amino ácidos N? terminais do paratormônio obtida sintética por tecnologia do DNA recombinante (PTH 1?34). E está aprovada para o tratamento inicial da osteoporose pós?menopausa em mulheres com alto risco de fratura ou que tenham falhado ou não toleraram tratamento prévio para a osteoporose.
É considerado um agente anabólico, pois aumenta a formação óssea, em contraste com os outros fármacos aprovados para o tratamento da osteoporose que apresentam ação antirreabsortiva. Está também aprovado para osteoporose induzida por glicocorticoides. Na Europa, também está aprovado o PTH 1?84.112D
O ensaio clínico multicêntrico que levou a aprovação da teriparatida avaliou o risco de fraturas por osteoporose em 1.637 mulheres na pós?menopausa (69 anos, em média) que apresentavam, pelo menos, uma fratura moderada ou duas fraturas vertebrais não traumáticas leves identificadas por meio de radiografia de coluna vertebral. Nesse estudo, as pacientes foram randomizadas para tratamento com teriparatida, por via subcutânea nas doses diárias de 20ug ou 40ug ou placebo.113A Após 24 meses (média de 21 ± 3 meses de seguimento), observou?se redução do risco de novas fraturas vertebrais (RRA = 0,096; IC95% 0,062?0,128; NNT = 10) e não vertebrais (RRA = 0,037; IC95% 0,09?0,067; NNT = 26), mas não de fêmur. Os eventos adversos mais frequentes foram cefaleia, náuseas, cólicas, hipercalcemia, hipercalciúria.113A
Da mesma forma que com TH, SERMs e denosumabe, a interrupção do uso da teriparatida ocasiona perda de massa óssea e, portanto, recomenda?se outra opção de tratamento subsequente para a osteoporose.114B Recentemente, tem sido indicada após fratura atípica por uso de bisfosfonato.115D
Recomendação
A teriparatida está recomendada para o tratamento da osteoporose pós?menopausa em mulheres com alto risco de fraturas, com fraturas prévias ou que tenham falhado ou sido intolerantes a outras formas de tratamento para a osteoporose. Não está indicado para períodos de tratamento superiores a dois anos. Pode ser indicada após fratura atípica por uso de bisfosfonato.
Qual é a evidência para recomendar o regime combinado ou sequencial para tratamento da osteoporose pós?menopausa?
Tratamento combinado
Os resultados de ensaios clínicos de combinação de fármacos de diferentes mecanismos de ação como agentes antirreabsortivos (TH, bisfosfonatos, denosumabe e SERMs) e anabólicos, como a teriparatida e PTH1?84, divergem de acordo com as associações estudadas, embora possam ter argumentos teóricos aceitáveis do ponto de vista científico.
O primeiro estudo duplo?cego randomizado com essa combinação de fármacos foi feito por Black, em 2003, com 238 mulheres na pós?menopausa (119 em uso do PTH 1?84, 60 em uso do alendronato e 59 em regime de uso combinado), por 12 meses. Concluiu que o alendronato interferiu negativamente na ação anabólica do PTH 1?84, quando usado em associação.116A Resultados opostos foram obtidos em ensaio clínico randomizado duplo?cego, de não inferioridade, da combinação da teriparatida e ácido zoledrônico versus teriparatida ou ácido zoledrônico, isoladamente, em 412 mulheres na pós?menopausa (65 ± 9 anos, em média) com osteoporose. Após 52 semanas, houve incremento de 7,5%, 7% e 1,4%, respectivamente, na DMO da coluna lombar e de 2,3%, 1,1% e 2,1%, respectivamente, na DMO do fêmur. Assim, a teriparatida isoladamente teve maior ganho vertebral do que o ácido zoledrônico sozinho e a combinação promoveu maior ganho vertebral e femoral. No entanto, considerando o tamanho da amostra e o tempo de tratamento, o estudo não teve poder estatístico suficiente para avaliar desfechos de fraturas.117A Os eventos adversos de curto prazo, por exemplo, náusea, calafrios, fadiga, febre, artralgia, mialgia e cefaleia, ocorreram com maior frequência nas pacientes submetidas ao uso do ácido zoledrônico (tanto no regime combinado quando isolado), dentro dos primeiros três dias de infusão, ao passo que após esse período, os eventos foram comparáveis entre os três grupos.117A
Dados mais substanciais da terapia combinada são observados no ensaio clínico conhecido como DATA (Denosumab and Teriparatide Administration), que também analisou os efeitos do regime combinado. Nesse estudo inicial, foram randomizadas 100 mulheres na pós?menopausa com osteoporose para receber denosumabe 60 mg ou teriparatida, em doses padrão, ou a combinação. Após 12 meses, houve aumento significativo da DMO vertebral no grupo combinado (9,1%) em comparação com a teriparatida sozinha (6,2%) ou denosumabe em monoterapia (5,5%). Com relação à DMO do fêmur total também houve aumento maior no grupo combinado (4,9%) versus monoterapia com teriparatida (0,7%) ou denosumabe (2,5%). Assim, a terapia combinada pode ser útil em pacientes com alto risco para fraturas, embora não existam dados sobre a redução de fraturas.118B
Importante ressaltar que, até o momento, as evidências apontam, apenas, para os benefícios da combinação sobre os desfechos da DMO e marcadores bioquímicos de remodelação óssea, mas sem dados sobre redução de fraturas, eventos adversos e custos.
Tratamento sequencial
Vários estudos demostraram a rápida perda de DMO após a interrupção do PTH 1?84 e teriparatida.116A,117A Um estudo analisou o ganho na densidade mineral óssea de mulheres submetidas a tratamento com hormônio da paratiroide e, posteriormente, tratamento sequencial com alendronato. Após 12 meses, houve aumento significante da DMO após a terapia sequencial em comparação com aquelas mantidas em monoterapia.119B O tratamento com agentes anabólicos deve sempre ser seguido por um bisfosfonatos, denosumabe, raloxifeno ou TH, pois são usados por períodos de tempo menores do que dois anos e ocorre perda de massa óssea, especialmente na coluna lombar logo após a interrupção do tratamento.
Recomendação
A falta de estudos com desfechos de redução de fraturas, de dados de segurança e o impacto econômico da combinação de fármacos para o tratamento da osteoporose pós?menopausa ainda é desconhecido e, por isso, não pode ser recomendado por essa diretriz. As evidências sugerem que a administração de inibidor de reabsorção óssea, no caso um bisfosfonato, após a interrupção do tratamento com a teriparatida e também com o denosumabe, mantém o beneficio sobre o ganho de massa óssea. Em pacientes de alto risco para fraturas, inclusive aqueles com fraturas prévias ou múltiplas e com resposta inadequada aos tratamentos anteriores, a combinação de fármacos pode ser considerada.
Qual a importância da prevenção secundária na osteoporose?
Pacientes com fraturas osteoporóticas recentes são de alto risco para novas fraturas e, muito frequentemente, não recebem orientação e tratamento após a primeira fratura. Serviços de referência especializados na orientação para prevenção das refraturas têm mostrado bons resultados em termos de custo?benefício, inclusive no Brasil,120B,121D com apoio da IOF.122D
Recomendação
A IOF tem um programa de treinamento e capacitação de serviços de prevenção secundária de fraturas que cresce em todo o mundo (Capture the Fracture® (CTF) network) www.capturethefracture.org. Os serviços especializados no tratamento de fraturas devem ser estimulados a participar.
Este trabalho é uma revisão atualizada, até março de 2017, das diretrizes do tratamento da osteoporose em mulheres na pós?menopausa, feito pela Sociedade Brasileira de Reumatologia com a colaboração da Associação Médica Brasileira (AMB), da Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO), da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM), da Associação Brasileira de Avaliação Óssea e Osteometabolismo (ABRASSO) e da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia (SBOT).
Conflitos de interesse
Os autores declaram os seguintes possíveis conflitos de interesse (Pesquisa clínica, consultoria, speaker ou outros): Sebastião Cezar Radominski, Amgen, Sanofi, Medley; Ben?Hur Albergaria, Amgen, Sanofi, Organon, Eli Lilly, Novartis, Wyeth, GlaxoSmithKline; Cesar Eduardo Fernandes, Sanofi, Aché; Charlles H.M. Castro, Sanofi, Eli?Lilly, Novartis, Amgen; Cristiano A. F. Zerbini, Amgen,Novartis,Eli Lilly, Sanofi; Diogo S. Domiciano, Novartis, Aché, Sanofi; Laura M. C. Mendonça, Eli?Lilly, Amgen; Luciano de Melo Pompei, Libbs, FMQ, Aché, Amgen; Marco Antônio R. Loures, Amgen; Maria C. O. Celeste Wender, Sanofi; Marize Lazaretti?Castro, Mantecorp, Aché, Sandoz, Sanofi, Eli?Lilly; Rosa M. R. Pereira, Eli?Lilly, EMS, Amgen; Sérgio Maeda, Aché, Hypermarcas, Sanofi, Eli Lilly; Vera Lúcia Szejnfeld, Mantecorp, Aché, Eli Lilly, Amgen, Sanofi; Victoria Z. C. Borba, Mantecorp, Aché, Eli Lilly, EMS. Os outros autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
1 J.A. Kanis, L.J. Melton 3rd, C. Christiansen, C.C. Johnston, N. Khaltaev, L.J. MeltonThe diagnosis of osteoporosis
2 J.A. Kanis, On behalf of the WHO Scientific GroupAssessment of osteoporosis at the primary health?care level
Technical Report. University of Sheffield. UK WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, Sheffield (2007)
3 R. Burge, B. Dawson-Hughes, D.H. Solomon, J.B. Wong, A. King, A. TostesonIncidence and economic burden of osteoporosis?related fractures in the United States, 2005?2025
5 S.R. Cummings, D.M. Black, M.C. Nevitt, W. Browner, J. Cauley, K. Ensrud, et al.Bone density at various sites for prediction of hip fractures. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group
6 M.M. Pinheiro, R.M. Ciconelli, N.O. Jacques, P.S. Genaro, L.A. Martini, M.B. FerrazO impacto da osteoporose no Brasil: dados regionais das fraturas em homens e mulheres adultos – The Brazilian Osteoporosis Study (Brazos)
7 D.S. Domiciano, L.G. Machado, J.B. Lopes, C.P. Figueiredo, V.F. Caparbo, L. Takayama, et al.Incidence and risk factors for osteoporotic vertebral fracture in low?income community?dwelling elderly: a population?based prospective cohort study in Brazil. The São Paulo Ageing & Health (SPAH) Study
8 J.B. Lopes, L.K. Fung, C.C. Cha, G.M. Gabriel, L. Liliam Takayama, C.P. Figueiredo, et al.The impact of asymptomatic vertebral fractures on quality of life in older community?dwelling women: the São Paulo Ageing & Health Study
10 A. Papaioannou, S. Morin, A.M. Cheung, S. Atkinson, J.P. Brown, S. Feldman, et al.Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada
12 C.H. Chesnut 3rd, N.H. Bell, G.S. Clark, B.L. Drinkwater, S.C. English, C.C. Johnson Jr., et al.Hormone replacement therapy in postmenopausal women: urinary N?telopeptide of type I collagen monitors therapeutic effect and predicts response of bone mineral density
15 P.D. Delmas, F. Munoz, D.M. Black, F. Cosman, S. Boonen, N.B. Watts, et al.Effects of yearly zoledronic acid 5 mg on bone turnover markers and relation of PINP with fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis
16 R. Eastell, C. Christiansen, A. Grauer, S. Kutilek, C. Libanati, M.R. McClung, et al.Effects of denosumab on bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis
17 A.M. Cheung, L. Tile, S. Cardew, S. Pruthi, J. Robbins, G. Tomlinson, et al.Bone density and structure in healthy postmenopausal women treated with exemestane for the primary prevention of breast cancer
22 R. Korpelainen, S. Keinänen-Kiukaanniemi, J. Heikkinen, K. Väänänen, J. KorpelainenEffect of impact exercise on bone mineral density in elderly women with low BMD: a population?based randomized controlled 30?month intervention
23 L.D. Gillespie, M.C. Robertson, W.J. Gillespie, C. Sherrington, S. Gates, L.M. ClemsonInterventions for preventing falls in older people living in the community
Cochrane Database Syst Rev (2012)
CD007146
24 D. de Kam, E. Smulders, V. Weerdesteyn, B.C.M. Smits-EngelsmanExercise interventions to reduce fall?related fractures and their risk factors in individuals with low bone density: a systematic review of randomized controlled trials
25 L.E.P.P. Teixeira, K.N.G. Silva, A.M. Imoto, T.J.P. Teixeira, A.H. Kayo, R. Montenegro-Rodrigues,et al.Progressive load training for the quadriceps muscle associated with proprioception exercises for the prevention of falls in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized controlled trial
26 T.N. Burke, F.J.R. França, S.R.F.de. Meneses, R.M.R. Pereira, A.P. MarquesPostural control in elderly women with osteoporosis: comparison of balance, strengthening and stretching exercises. A randomized controlled trial
27 A. Bergland, H. Thorsen, R. KåresenEffect of exercise on mobility, balance, and health?related quality of life in osteoporotic women with a history of vertebral fracture: a randomized, controlled trial
28 A.C. Ross, J.E. Manson, S.A. Abrams, J.F. Aloia, P.M. Brannon, S.K. Clinton, et al.The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know?
29 B. Dawson-Hughes, S.S. Harris, E.A. Krall, G.E. DallalEffect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older
31 C.M. Weaver, D.D. Alexander, C.J. Boushey, B. Dawson- Hughes, J.M. Lappe, M.S. LeBoff, et al.Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an updated meta?analysis from the National Osteoporosis Foundation
33 R.G. Cumming, S.R. Cummings, M.C. Nevitt, J. Scott, K.E. Ensrud, T.M. Vogt, et al.Calcium intake and fracture risk: results from the study of osteoporotic fractures
34 K. Michaelsson, H. Melhus, E. Warensjo Lemming, A. Wolk, L. BybergLong term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality: community based prospective longitudinal cohort study
35 M.J. Bolland, A. Grey, A. Avenell, G.D. Gamble, I.R. ReidCalcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta?analysis
36 R.M. Bostick, L.H. Kushi, Y. Wu, K.A. Meyer, T.A. Sellers, A.R. FolsomRelation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women
37 J.R. Lewis, S. Radavelli-Bagatini, L. Rejnmark, J.S. Chen, J.M. Simpson, J.M. Lappe, et al.The effects of calcium supplementation on verified coronary heart disease hospitalization and death in postmenopausal women: a collaborative meta?analysis of randomized controlled trials
38 J.B. Anderson, B. Kruszka, J.A.C. Delaney, K. Ka He, L. Gregory, G.L. BurkeCalcium intake from diet and supplements and the risk of coronary artery calcification and its progression among older adults: 10?year follow?up of the Multi?Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)
40 M.M. Pinheiro, N.J. Schuch, G.S. Genaro, R.M. Ciconelli, M.B. Ferraz, L.A. MartiniNutrient intakes related to osteoporotic fractures in men and women: The Brazilian Osteoporosis Study (Brazos)
42 C.M. Weaver, R.P. Heaney (Eds.), Food sources: calcium in human health, Humana Press Inc, New York (2006), pp. 129-142
43 P. Lips, D. Vitamindeficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications
45 M.F. Holick, E.S. Siris, N. Binkley, M.K. Beard, A. Khan, J.T. Katzer, et al.Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North?American women receiving osteoporosis therapy
46 M.S. LeBoff, W.G. Hawkes, J. Glowacki, J. Yu-Yahiro, S. Hurwitz, J. MagazinerVitamin D?deficiency and post? fracture changes in lower extremity function and falls in women with hip fractures
47 M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari, C.M. Gordon, D.A. Hanley, R.P. Heaney, et al.Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline
48 S.S. Maeda, V.Z.C. Borba, M.B.R. Camargo, D.M.W. Silva, J.L.C. Borges, F. Bandeira, et al.Recommendations of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabology (SBEM) for the diagnosis and treatment of hypovitaminosis D
49 LeBlanc E, Chou R, Zakher B, Daeges M, Pappas M. Screening for Vitamin D Deficiency: Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force Recommendation. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2014 Nov. Report No.: 13?05183?EF?1.
50 H.A. Bischoff-Ferrari, W.C. Willett, J.B. Wong, E. Giovannucci, T. Dietrich, B. Dawson-HughesFracture prevention with vitamin D supplementation: a meta?analysis of randomized controlled trials
52 H.A. Bischoff-Ferrari, M. Conzelmann, H.B. Stähelin, W. Dick, M.G. Carpenter, A.L. Adkin, et al.Is fall preven? tion by vitamin D mediated by a change in postural or dynamic balance?
54 S. Adami, S. Giannini, G. Bianchi, L. Sinigaglia, O. Di Munno, C.E. Fiore, et al.Vitamin D status and response to treatment in post?menopausal osteoporosis
55 K.M. Sanders, A.L. Stuart, E.J. Williamson, J.A. Simpson, M.A. Kotowicz, D. Young, et al.Annual high?dose vitamin D, falls, and fractures in older women: A randomized controlled trial
56 H.A. Bischoff-Ferrari, B. Dawson-Hughes, E.J. Orav, H.B. Staehelin, O.W. Meyer, R. TheilerA monthly high?dose vitamin D treatment for the prevention of functional decline: a randomized clinical trial
JAMA Inter Med, 176 (2010), pp. 175-183
57 M. Gaksch, R. Jorde, G. Grimnes, R. Joakinsem, H. Schirmer, T. Willsgaard, et al.Vitamin D and mortality: individual participant data meta?analysis of standardized 15?hydroxyvitamin D in 26,916 individuals from a European consortium
58 J. Lappe, P. Watson, D. Travers-Gustafson, R. Recker, C. Garland, E. Gorham, et al.Effect of vitamin D and calcium supplementation on cancer incidence in older women: a randomized clinical trial
59 R. Scragg, A.W. Stewart, D. Waayer, C.M. Lawes, L. Toop, J. Sluyter, et al.Effect of monthly high?dose vitamin D supplementation on cardiovascular disease in the Vitamin D Assessment Study: a randomized clinical trial
JAMA Cardiol (2017 April 5)
doi: 10.1001/jamacardio.2017.0175
60 J.A. Kanis, E.V. McCloskey, H. Johansson, O. Strom, F. Borgstrom, A. OdenCase finding for the management of osteoporosis with FrAX®? assessment and intervention thresholds for the UK
61 J.A. Kanis, On behalf of the world Health Organization Scientific GroupAssessment of osteoporosis at the primary health?care level. Technical Report
University of Sheffield, Sheffield (2008)
62 C.A.F. Zerbini, V.L. Szejnfeld, B.H. Abergaria, E.V. McCloskey, H. Johansson, J.A. KanisIncidence of hip fracture in Brazil and the development of a FRAX model
Arch Osteoporos, 10 (2015), p. 224
63 A.V. Schwartz, J.L. Kelsey, S. Maggi, M. Tuttleman, S.C. Ho, P.V. Jónsson, et al.International variation in the incidence of hip fractures: cross?national project on osteoporosis for the World Health Organization Program for Research on Aging Osteoporos Int, 9 (1999), pp. 242-253
66 V.A. Silveira, M.M. Medeiros, J.M. Coelho-Filho, R.S. Mota, J.C.S. Noleto, F.S. Costa, et al.Hip fracture incidence in an urban area in Northeast Brazil
67 J. Compston, A. Cooper, C. Cooper, R. Francis, J.A. Kanis, D. Marsh, et al.Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK
68 B. Dawson-Hughes, A.N. Tosteson, L.J. Melton 3rd, S. Baim, M.J. Favus, S. Khosla, et al.implications of absolute fracture risk assessment for osteoporosis practice guidelines in the USA
71 J.A. Kanis, C. Cooper, R. Rizzoli, B. Abrahamsen, N.M. Al-Daghri, M.L. Brandi, et al.Identification and management of patients at increased risk of osteoporotic fracture: outcomes of an ESCEO expert consensus meeting
72 M.L. Gourlay, J.P. Fine, J.S. Preisser, R.C. May, C. Li, L.Y. Lui, et al.Bone?density testing interval and transition to osteoporosis in older women
73 M.W. Greenwald, O.S. Gluck, E. Lang, V. RakovOral hormone therapy with 17betaestradiol and 17beta?estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose?dependent effects
74 G. Wells, P. Tugwell, B. Shea, G. Guyatt, J. Peterson, N. Zytaruk, et al.Meta?analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis V. Meta?analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women
75 J.A. Cauley, J. Robbins, Z. Chen, S.R. Cummings, R.D. Jackson, A.Z. LaCroix, et al.Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial
76 R.D. Jackson, J. Wactawski-Wende, A.Z. LaCroix, M. Pettinger, R.A. Yood, N.B. Watts, et al.Effects of conjugated equine estrogen on risk of fractures and bmd in postmenopausal women with hysterectomy: results from the women’s health initiative randomized trial
77 G.A. Greendale, M. Espeland, S. Slone, R. Marcus, E. Barrett-ConnorPEPI Safety Follow?Up Study (PSFS) Investigators. Bone mass response to discontinuation of long?term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow?up Study
79 R.T. Chlebowski, S.L. Hendrix, R.D. Langer, M.L. Stefanick, M. Gass, D. Lane, et al.Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s health initiative randomized trial
80 Roelofs AJ, Thompson K, Gordon S, Rogers MJ. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates: status. Clin Cancer Res. 2006; 12(20Pt 2):6222s–30s.
81 Fracture Intervention Trial Research Group, D.M. Black, S.R. Cummings, D.B. Karpf, J.A. Cauley, D.E. Thompson, M.C. Nevitt, et al.Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures
82 The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group, U.A. Liberman, S.R. Weiss, J.Bröll, H.W. Minne, H. Quan, N.H. Bell, et al.Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis
83 Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group, S.T. Harris, N.B. Watts, H.K.Genant, C.D. McKeever, T. Hangartner, M. Keller, et al.Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial
84 Hip Intervention Program Study Group, M.R. McClung, P. Geusens, P.D. Miller, H. Zippel, W.G.Bensen, C. Roux, et al.Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women
85 C.H. Chesnut III, A. Skag, C. Christiansen, R. Recker, J.A. Stakkestad, A. Hoiseth, et al.Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis
86 D.M. Black, P.D. Delmas, R. Eastell, I.R. Reid, S. Boonen, J.A. Cauley, et al.Once yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis
87 R.A. Adler, G. El-Hajj Fuleihan, D.C. Bauer, P.M. Camacho, B.L. Clarke, G.A. Clines, et al.Managing osteoporosis in patients on long?term bisphosphonate treatment: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research
89 E.S. Siris, Y.-T. Chen, T.A. Abbott, E. Barrett-Connor, P.D. Miller, L.E. Wehren, et al.Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fractures
90 P.M. Camacho, S.M. Petak, N. Binkley, B.L. Clarke, S.T. Harris, D.L. Hurley, et al.American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis
91 D. Felsenberg, P. Miller, G. Armbrecht, K. Wilson, R.C. Schimmer, S.E. PapapoulosOral ibandronate significantly reduces the risk of vertebral fractures of greater severity after 1, 2, and 3 years in postmenopausal women with osteoporosis
92 D.M. Black, P.D. Delmas, R. Eastell, I.R. Reid, S. Boonen, J.A. Cauley, et al.Once?yearly zoledronic acid for treat? ment of postmenopausal osteoporosis
93 D.M. Black, A.V. Schwartz, K.E. Ensrud, J.A. Cauley, S. Levis, S.A. Quandt, et al.Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long?term Extension (FLEX): a randomized trial
94 A.V. Schwartz, D.C. Bauer, S.R. Cummings, J.A. Cauley, K.E. Ensrud, L. Palermo, et al.Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial
95 D.M. Black, I.R. Reid, S. Boonen, C. Bucci-Rechtweg, J.A. Cauley, F. Cosman, et al.The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON?Pivotal Fracture Trial (PFT)
97 A.A. Khan, A. Morrison, D.A. Hanley, D. Felsenberg, L.K. McCauley, F. O’Ryan, et al.Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus
98 E. Shane, D. Burr, B. Abrahamsen, R.A. Adler, T.D. Brown, A.M. Cheung, et al.Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research
100 E.L. Caires, M.C. Bezerra, A.F. Junqueira, S.M. Fontenele, S.C. Andrade, C.B. d’AlvaTreatment of postmenopausal osteoporosis:A literature?based algorithm for use in the public health care system
Rev Bras de Reumatol (2016 Dec 27)
doi: 10.1016/j.rbr.2016.12.001
101 D.A. Hanley, J.D. Adachi, A. Bell, V. BrownDenosumab: mechanism of action and clinical outcomes
102 S.R. Cummings, J. San Martin, M.R. McClung, E.S. Siris, R. Eastell, I.R. Reid, et al.Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis
103 H.G. Bone, R. Chapurlat, M.L. Brandi, J.P. Brown, E. Czerwinski, M.A. Krieg, et al.The effect of three or six years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the FREEDOM extension
104 N. Siris, P.D. Pannacciulli, P.D. Miller, E.M. Lewiecki, R. Chapurlat, E. Jodar-Gimeno, et al.Denosumab Treatment for 10 Years in Postmenopausal Women with Osteoporosis Was Associated with Substantially Lower Fracture Incidence Relative to Their Baseline FRAX?Predicted Probability [abstract]
105 S.A. Jamal, Ö. Ljunggren, C. Stehman-Breen, S.R. Cummings, M.R. McClung, S. Goemaere, et al.Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function
106 R.L. Brown Prince, C. Deal, R.R. Recker, D.P. Kiel, L.H. de GregorioComparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial
J Bone Miner Res, 24 (2009), pp. 153-161
107 D.L. Kendler, C. Roux, C.L. Benhamou, J.P. Brown, M. Lillestol, S. Siddhanti, et al.Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy
110 B. Ettinger, D.M. Black, B.H. Mitlak, R.K. Knickerbocker, T. Nickelsen, H.K. Genant, et al.Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3?year randomized clinical trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation (MORE) Investigators
111 V.G. Vogel, J.P. Costantino, D.L. Wickerham, W.M. Cronin, R.S. Cecchini, J.N. Atkins, et al.Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasivebreast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P?2 trial
113 R.M. Neer, C.D. Arnaud, J.R. Zanchetta, R. Prince, G.A. Gaich, J.Y. Reginster, et al.Effect of parathyroid hormone (1?34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis
114 R. Lindsay, W.H. Scheele, R. Neer, G. Pohl, S. Adami, C. Mautalen, et al.Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide in postmeno? pausal women with osteoporosis
115 R. Rizzoli, M. Kraenzlin, M.A. Krieg, H.U. Mellinghoff, O. Lamy, K. LippunerIndications to teriparatide treatment in patients with osteoporosis
Swiss Med Wkly (2011), p. 141
w13297
116 D.M. Black, S.L. Greenspan, K.E. Ensrud, L. Palermo, J.A. McGowan, T.F. Lang, et al.The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in post? menopausal osteoporosis
117 F. Cosman, E.F. Eriksen, C. Recknor, P.D. Miller, N. Guañabens, C. Kasperk, et al.Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH(1?34)] in postmenopausal osteoporosis
118 J.N. Tsai, A.V. Uihlein, H. Lee, R. Kumbhani, E. Siwila-Sackman, E.A. McKay, et al.Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: the DATA study randomised trial
119 D.M. Black, J.P. Bilezikian, K.E. Ensrud, S.L. Greenspan, L. Palermo, T. Hue, et al.One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1?84) for osteoporosis
120 M.-A. Yates Chauchard, D. Liew, A. Bucknill, J.D. WarkBridging the osteoporosis treatment gap: performance and cost?effectiveness of a fracture a fracture liaison service
J Clin Densitom, 18 (2015), pp. 150-156
121 B. Stolnicki, L.G. OliveiraFor the first fracture to be the last
Por que é importante apoiar a gravidez do seu parceiro?
As mulheres que têm um parceiro envolvido e de apoio durante a gravidez são mais propensas a desistir de comportamentos prejudiciais, como fumar e levar uma vida mais saudável. Bebês podem nascer mais saudáveis ??também, com menores taxas de nascimento prematuro e problemas de crescimento. As mulheres que são bem apoiadas durante a gravidez podem ser menos ansiosas e ter menos estresse nas semanas após o parto. Você pode ser solidário, educando-se sobre a gravidez, indo com o seu parceiro para consultas de pré – natal , e juntando-se a ela para fazer escolhas de estilo de vida saudável.
Quanto tempo dura a gravidez?
Uma gravidez normal dura cerca de 40 semanas a partir do primeiro dia do último período menstrual da mulher (DUM) . Semanas de gravidez são divididas em três trimestres . Cada trimestre dura cerca de 3 meses.
Como a data provável do parto é estimada?
A data estimada em que o bebê nascerá é chamada de data provável do parto (DPP) . Esta data é baseada na DUM ou em um exame de ultrassonografia . Os métodos de datação de DUM e ultra-som são frequentemente usados ??em conjunto para estimar o DPP Tenha em mente que apenas 1 em 20 mulheres realmente dão à luz na data estimada de vencimento.
O que acontece durante o primeiro trimestre da gravidez?
Durante o primeiro trimestre (as primeiras 13 semanas), a maioria das mulheres precisa de mais descanso do que o habitual. Eles podem ter sintomas de náusea e vômito. Embora comumente conhecido como “enjôo matinal”, esses sintomas podem ocorrer a qualquer hora do dia ou da noite. A gravidez precoce pode ser um momento emocional para uma mulher. Mudanças de humor são comuns. Não é incomum que você tenha altos e baixos também. Gravidez e paternidade são grandes mudanças na vida, e pode levar algum tempo para você se ajustar. Ouça seu parceiro e ofereça suporte.
O que acontece durante o segundo trimestre da gravidez?
Para a maioria das mulheres, o segundo trimestre da gravidez (semanas 14 a 27) é o momento em que elas se sentem melhor. À medida que o abdome da parceira cresce, a gravidez se torna mais óbvia. Muitas mulheres começam a se sentir melhor fisicamente. Os níveis de energia melhoram e os problemas matinais geralmente desaparecem. Sua parceira começará a sentir o bebê se mexer. Isso geralmente acontece em cerca de 20 semanas de gravidez, mas isso pode acontecer mais cedo ou mais tarde.
Muitos casais fazem aulas de parto (cursos de preparação para o parto, encontro de casais grávidos) no hospital onde planejam ter o bebê. As aulas são uma ótima maneira de aprender o que esperar durante o trabalho de parto e o parto e como apoiar seu parceiro durante o parto. Você também pode conhecer e conversar com outros pais que estão esperando.
O que acontece durante o terceiro trimestre da gravidez?
O último trimestre (semanas 28–40) costuma ser o mais desconfortável para a sua parceira. Também pode ser um momento muito ocupado enquanto você se prepara para o bebê. Sua parceira pode sentir desconforto quando o bebê cresce e seu corpo se prepara para o parto. Ela pode ter problemas para dormir, andar rapidamente e fazer tarefas rotineiras. É normal que ambos se sintam excitados e nervosos.
Que mudanças de estilo de vida meu parceiro e eu precisamos fazer durante a gravidez?
Sua parceira precisa fazer da sua saúde uma prioridade durante a gravidez e você pode apoiá-la fazendo isso também. Faça refeições saudáveis ??e garanta que ela descanse bastante. Exercício durante a gravidez também é importante. É especialmente importante para o seu parceiro evitar substâncias nocivas, como fumar, álcool e drogas ilegais.
Nenhuma quantidade de álcool é considerada segura durante a gravidez. Drogas ilegais, como heroína, cocaína, metanfetaminas e medicamentos usados ??por uma razão não-médica, podem prejudicar um bebê em desenvolvimento. O uso da maconha não é recomendado durante a gravidez. As mulheres que usam essas substâncias podem ter outros comportamentos prejudiciais, como má-nutrição, que são prejudiciais durante a gravidez.
Eu preciso parar de fumar se minha parceira estiver grávida?
Você e sua parceira devem parar de fumar. Fumar durante a gravidez aumenta o risco de problemas de crescimento fetal e parto prematuro. O fumo passivo também é prejudicial. As mulheres grávidas que respiram o fumo passivo têm um risco aumentado de ter um bebê com baixo peso ao nascer. Bebês e crianças que são fumantes passivas têm taxas mais altas de ataques de asma, infecções respiratórias, infecções de ouvido e síndrome da morte súbita infantil (SIDS) do que aqueles que não são. Por todas estas razões, o tabagismo não deve ser permitido em sua casa ou carro.
É seguro fazer sexo durante a gravidez?
A menos que o médico obstetra ou outro profissional de saúde lhe tenha dito o contrário, você pode fazer sexo durante a gravidez. Você pode precisar tentar novas posições à medida que a barriga de sua parceira cresce. Além disso, tenha em mente que a relação sexual pode ser desconfortável às vezes para a sua parceira.
Como posso ajudar a me preparar para o trabalho de parto?
Há muito que você pode fazer para ajudar a tornar o trabalho de parto e o parto o mais suave possível:
Visite o hospital. O passeio é um bom momento para perguntar sobre as políticas do hospital sobre quem pode estar no quarto durante o trabalho de parto e parto, se você pode pernoitar no quarto e se pode tirar fotos ou filmar o parto. Também pergunte sobre áreas de estacionamento no hospital e onde fazer o check-in.
Instale um assento de carro voltado para trás. Você não pode levar seu bebê para casa, a menos que tenha uma cadeirinha infantil. Plano para obter um assento de carro voltado para trás bem antes da data de vencimento e verifique se ele está instalado corretamente. O site http://www.safercar.gov oferece dicas sobre como escolher e instalar o assento do carro que é melhor para seu bebê.
Seja vacinado. Se é temporada de gripe, tomar uma vacina contra a gripe. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças e o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas recomendam que todos com 6 meses de idade ou mais recebam a vacina contra a gripe a cada ano. Eles também recomendam que todos os que estiverem em contato com o bebê recebam uma dose de toxóide tetânico, toxóide diftérico reduzido e vacina pertussis acelular (dTPA) pelo menos duas semanas antes.
Como posso ajudar minha parceira durante o trabalho de parto e parto?
Durante esse tempo, você pode
Ajudar a distrair seu parceiro jogando jogos com ela ou assistindo a um filme durante o início do trabalho de parto
faça caminhadas curtas com ela, a menos que ela tenha dito para ficar na cama
verificar suas contrações
massagear suas costas e ombros entre contrações
oferecer conforto e palavras de apoio
incentivá-la durante o estágio de diatação e expulsão
Alguns parceiros decidem não comparecer ao parto e nascimento. Mesmo se você não estiver na sala, seu parceiro receberá muita ajuda durante o trabalho de parto e a entrega da equipe do hospital. Amigos ou membros da família podem oferecer suporte. Você também pode contratar um assistente de parto chamado doula .
Quando podemos levar nosso bebê para casa do hospital?
Depois que o bebê nascer, você provavelmente poderá levar sua nova família para casa após um ou dois dias. Se o seu parceiro teve uma cesariana , ela e o bebê podem precisar ficar no hospital por mais tempo.
O que é depressão pós-parto?
É muito comum que as novas mães se sintam tristes, perturbadas ou ansiosas após o parto. Muitos têm sentimentos leves de tristeza, chamados “baby blues”. Quando esses sentimentos são mais extremos ou duram mais que uma semana ou duas, pode ser um sinal de uma condição mais grave conhecida como depressão pós-parto . Muitas vezes, as mulheres com depressão pós-parto não estão cientes de que estão deprimidas. São seus parceiros que primeiro notam os sinais e sintomas.
Quais são os sinais e sintomas da depressão pós-parto?
A seguir, são sinais de depressão pós-parto:
O baby blues não começa a desaparecer após cerca de uma semana, ou os sentimentos pioram.
Ela tem sentimentos de tristeza, dúvida, culpa ou desamparo que parecem aumentar a cada semana e atrapalhar sua rotina normal.
Ela não é capaz de cuidar de si mesma ou de seu bebê.
Ela tem dificuldade em fazer tarefas em casa ou no trabalho.
Seu apetite muda.
Coisas que costumavam trazer prazer a ela não fazem mais.
A preocupação e a preocupação com o bebê são muito intensas, ou o interesse pelo bebê é insuficiente.
Ela se sente muito em pânico ou ansiosa. Ela pode ter medo de ficar sozinha com o bebê.
Ela teme prejudicar o bebê. Esses sentimentos podem levar à culpa, o que agrava a depressão.
Ela tem pensamentos de auto-agressão ou suicídio.
Se seu parceiro mostrar algum desses sinais, informe-lhe sobre suas preocupações. Ouça-a e apoie-a. Ajude a conseguir a ajuda profissional que ela pode precisar.
Você também deve estar ciente de que todos os pais novos podem ter depressão pós-parto. Fale com um profissional de saúde se tiver algum dos sinais.
Como posso me sentir envolvido quando minha parceira está amamentando?
Os especialistas médicos concordam que o aleitamento materno proporciona os maiores benefícios à saúde para a maioria das mulheres e seus bebês. Alguns parceiros sentem-se excluídos quando observam a proximidade da amamentação. Mas se sua parceira escolheu amamentar, existem maneiras de compartilhar esses momentos:
Traga o bebê para ela amamentar.
Arrume e troque a fralda do bebê.
Abrace e dê colo para o seu bebê dormir.
Ajude a alimentar seu bebê se seu parceiro bombear seu leite materno em uma garrafa.
Quando é permitido fazer sexo novamente depois que o bebê nasce?
Não há “período de espera” definido antes que uma mulher possa fazer sexo novamente após o parto. Alguns profissionais de saúde recomendam esperar de 4 a 6 semanas. As chances de um problema ocorrer, como sangramento ou infecção, são pequenas após cerca de duas semanas após o nascimento. Se a sua parceiro teve uma episiotomia ou laceração no parto, ela pode ser instruída a não ter relações sexuais até que o local esteja completamente cicatrizado.
Glossário
Cesariana: parto através de incisões cirúrgicas feitas no abdome da mãe e do útero.
Doula: Uma treinadora ou ajudante de parto que dá apoio emocional e físico contínuo a uma mulher durante o trabalho de parto e o parto.
Episiotomia: Uma incisão cirúrgica feita no períneo (a região entre a vagina e o ânus) para alargar a abertura vaginal para o parto.
Data Provável do Parto (DPP): A data estimada em que um bebê nascerá, cm 40 semanas.
Data da última menstruação (DUM): A data do primeiro dia do último período menstrual antes da gravidez que é usado para estimar a data de entrega.
Obstetra: Um médico especializado em cuidar de mulheres durante a gravidez, o trabalho de parto e o período pós-parto.
Pós-parto: Um termo que geralmente se refere às primeiras semanas ou meses após o parto, especificamente 42 dias, sendo chamado de puerpério.
Depressão pós-parto: Sentimentos intensos de tristeza, ansiedade ou desespero após o parto que interferem na capacidade de funcionamento da nova mãe e que não desaparecem após 2 semanas.
Pré-natal: Um programa de cuidados para uma mulher grávida antes do nascimento de seu bebê.
Pré-termo: Aquele bebê que nasceu antes de completar 37 semanas de gravidez.
Síndrome da Morte Súbita do Lactente (SIDS): A morte inesperada de uma criança e na qual a causa é desconhecida.
Toxóide Tetânico, Toxóide Reduzida de Difteria e Vacina Pertussis Acelular (Tdap): Uma vacina que inclui uma combinação de toxóide tetânico, toxóide diftérico e coqueluche acelular.
Trimestres: Os três períodos de 3 meses em que a gravidez é dividida.
Exame de ultrassonografia: Um teste em que as ondas sonoras são usadas para examinar estruturas internas. Durante a gravidez, pode ser usado para examinar o feto.
Se você tiver outras dúvidas, entre em contato com seu obstetra-ginecologista.
FAQ032: Concebido como uma ajuda aos pacientes, este documento apresenta informações e opiniões atuais relacionadas à saúde da mulher. A informação não dita um curso exclusivo de tratamento ou procedimento a ser seguido e não deve ser interpretado como excluindo outros métodos aceitáveis ??de prática. Variações, levando em conta as necessidades individuais do paciente, recursos e limitações exclusivas da instituição ou tipo de prática, podem ser apropriadas.
Copyright maio de 2016 pelo Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas
Agentes uterotônicos para prevenir hemorragia pós-parto: uma metanálise em rede
Introdução
A hemorragia pós-parto (HPP) é a principal causa de morte materna no mundo. Os uterotônicos podem prevenir a HPP. Recomenda-se o seu uso rotineiro profilático. Existem diversos tipos de uterotônicos para prevenir a HPP, porém ainda se discute qual seria o melhor.
Objetivos
Identificar o(s) uterotônico(s) mais efetivo(s) para prevenir a HPP e criar uma lista hierárquica desses medicamentos baseada na sua efetividade e perfil de efeitos colaterais.
Métodos de busca
Fizemos buscas na: Cochrane Pregnancy and Childbirth Trial Register (em 1 de junho 2015). Também fizemos buscas por estudos em andamento nas plataformas de registros de ensaios clínicos ClinicalTrials.gov e World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (em 30 de junho 2015). Complementamos as buscas avaliando as listas de referências dos estudos identificados.
Critério de seleção
Incluímos ensaios clínicos randomizados ou ensaios clínicos tipo conglomerado (cluster) que avaliaram a efetividade ou os efeitos colaterais de uterotônicos para prevenir a HPP.
Os ensaios clínicos quasi-randomizados e do tipo cross-over não foram incluídos.
Coleta dos dados e análises
Dois autores independentes selecionaram os estudos a serem incluídos, avaliaram o risco de viés e fizeram a extração de dados. Além disso, os autores verificaram a acurácia dos dados extraídos. Estimamos os efeitos relativos e listamos os uterotônicos quanto à sua efetividade para prevenir HPP ? 500 mL e HPP ? 100 mL como desfechos primários. Fizemos metanálises em pares e em rede para avaliar os efeitos relativos e para listar hierarquicamente todos os uterotônicos disponíveis. Para detectar efeitos em subgrupos, estratificamos nossos desfechos primários conforme a via de parto, o risco basal de HPP, o local do parto e a dosagem, o regime e a via de administração do medicamento. Os riscos absolutos da ocitocina foram baseados nas metanálises de proporções dos estudos incluídos nesta revisão. Os riscos dos grupos de intervenção foram baseados no risco presumido nos grupos de ocitocina e nos efeitos relativos das intervenções.
Principais resultados
Esta metanálise de rede incluiu 140 ensaios clínicos randomizados com dados de 88.947 mulheres. Existem dois grandes estudos em andamento. Os estudos foram realizados principalmente em hospitais e recrutaram predominantemente mulheres com mais de 37 semanas de gestação e que deram à luz por via vaginal. A maioria dos estudos foi classificada como tendo risco de viés incerto devido à falta de detalhes sobre o desenho do estudo nas publicações. Isso afetou principalmente nossa confiança quanto às comparações feitas nos estudos envolvendo a carbetocina, mais do que nos estudos com outros uterotônicos.
Os três uterotônicos mais efetivos para a prevenção da HPP ? 500 mL foram a combinação de ergotamina mais ocitocina, a carbetocina e a combinação de misoprostol e ocitocina. Essas três opções foram mais efetivas para a a prevenção da HPP ? 500 mL do que a ocitocina, o uterotônico atualmente recomendado pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Ergotamina mais ocitocina: razão de risco (RR) 0,69, intervalo de confiança (IC) de 95% 0,57 a 0,83, evidência de qualidade moderada. Carbetocina: RR 0,72, IC 95% 0,52 a 1,00, evidência de qualidade muito baixa. Misoprostol mais ocitocina: RR 0,73, IC 95% 0,60 a 0,90, evidência de qualidade moderada. Com base nesses resultados, cerca de 10,5% das mulheres que recebem ocitocina teriam uma HPP ? 500 mL, comparadas com 7,2% daquelas que recebem uma combinação de ergotamina mais ocitocina, 7,6% daquelas que recebem carbetocina, e 7,7% daquelas que recebem uma combinação de misoprostol mais ocitocina. A ocitocina ficou em quarto lugar, com uma probabilidade cumulativa de cerca de 0% de ser classificada entre os três primeiros uterotônicos para prevenir HPP ? 500 mL.
Os desfechos e a classificação dos uterotônicos para prevenir a HPP ? 1.000 mL foram semelhantes aos da HPP ? 500 mL. Existe evidência de que a combinação de ergotamina mais ocitocina é mais efetiva do que a ocitocina (RR 0,77, IC 95% 0,61 a 0,95, evidência de alta qualidade). Existe menos certeza de efetividade na comparação da carbetocina versus ocitocina (RR 0,70, IC 95% 0,38 a 1,28, evidência de baixa qualidade) ou da combinação de misoprostol mais ocitocina versus ocitocina (RR 0.90, IC 95% 0,72 a 1,14, evidência de qualidade moderada).
Como houve poucos casos de morte materna ou morbidade materna grave nos estudos incluídos, não houve diferença significativa entre os uterotônicos quanto a esses desfechos.
Dois esquemas de uterotônicos tiveram o pior desempenho quanto aos efeitos colaterais. Especificamente, na comparação com ocitocina, a combinação de ergotamina mais ocitocina esteve associada a maior risco de vômitos (RR 3,10, IC 95% 2,11 a 4,56, evidência de alta qualidade, 1,9% versus 0,6%) e de hipertensão (RR 1,77, IC 95% 0,55 a 5,56, evidência de baixa qualidade, 1,2% versus 0,7%), enquanto a combinação de misoprostol mais ocitocina esteve associada com maior risco de febre (RR 3,18, IC 95% 2,22 a 4,55, evidência de qualidade moderada, 11,4% versus 3,6%,). O risco de efeitos colaterais da carbetocina foi semelhante ao da ocitocina. Porém, a qualidade da evidência foi muito baixa para vômitos e para febre. A evidência foi considerada de baixa qualidade para o desfecho hipertensão.
Figura 53
Rankogramas cumulativos comparando cada um dos medicamentos uterotônicos para prevenção de HPP ? 500 mL por risco prévio para HPP (baixo risco).
Figura 55
Rankogramas cumulativos comparando cada um dos medicamentos uterotônicos para prevenção de HPP ? 500 mL por risco prévio para HPP (alto risco).
Figura 61
Rankogramas cumulativos comparando cada um dos medicamentos uterotônicos para prevenção de HPP ? 500 mL restritos a estudos com misoprostol que usam uma dose baixa (menor ou igual a 500 mcg).
Conclusão dos autores
A combinação de ergotamina mais ocitocina, a carbetocina e a combinação de misoprostol e ocitocina foram mais efetivas do que a ocitocina, que é o padrão de tratamento atual, para a prevenção da HPP ? 500 mL. A combinação de ergotamina mais ocitocina foi mais efetiva do que a ocitocina para a prevenção da HPP ? 1.000 mL. A evidência quanto à combinação de misoprostol mais ocitocina é menos consistente. Isso pode ser devido ao fato de os estudos usarem diferentes vias de administração e doses de misoprostol. Das três primeiras opções, a carbetocina foi o uterotônico com o perfil de efeitos colaterais mais favorável. Porém, os ensaios clínicos com carbetocina eram, na maioria, pequenos e tinham alto risco de viés.
Entre os 11 estudos em andamento, há dois estudos fundamentais para futuras atualizações desta revisão. O primeiro é um estudo multicêntrico da OMS que está comparando a efetividade de carbetocina estável em temperatura ambiente versus ocitocina (intramuscular) para prevenir HPP em mulheres que tiveram um parto vaginal. O estudo envolve cerca de 30.000 mulheres em 10 países. O outro é um ensaio clínico conduzido no Reino Unido (com mais de 6.000 mulheres), com três braços, que está comparando carbetocina versus ocitocina versus a combinação de ergotamina mais ocitocina. Espera-se que ambos estudos sejam publicados em 2018.
As consultas que fizemos com nosso grupo de consumidores indicam que são necessárias mais pesquisas envolvendo outros resultados clínicos da HPP considerados prioritários para as mulheres e suas famílias. Esses resultados incluem a percepção das mulheres quanto a esses remédios, os sinais clínicos de sangramento excessivo, a internação dos bebês em unidades neonatais e a amamentação no momento da alta hospitalar. Os estudos existentes na atualidade raramente avaliam esses resultados. Os consumidores também consideraram os efeitos colaterais dos uterotônicos como importantes. Porém, esses resultados frequentemente não são relatados nos estudos. Estamos desenvolvendo um conjunto de desfechos padrão para HPP que devem ser priorizados nos ensaios clínicos e que poderão ser úteis nas futuras atualizações desta revisão. Recomendamos que os responsáveis por ensaios clínicos pensem em medir esses desfechos para cada um dos medicamentos testados em todos seus futuros estudos. Finalmente, futuras revisões sistemáticas poderiam comparar os efeitos de diferentes doses e vias de administração dos uterotônicos mais efetivos.
Para estudar o efeito de suplementação de vitamina K (VK) sozinho ou combinado com outros nutrientes administrados a mulheres grávidas, foi realizada revisão sistemática e metanálise (até 22 de janeiro de 2016, atualizado em 28 de fevereiro de 2018), incluindo outros recursos. Dois revisores avaliaram independentemente ensaios clínicos randomizados ou quase-randomizados para inclusão, extração de dados, acurácia e risco de viés. Incluímos estudos mais antigos de países de alta renda (seis; 21.493 mulheres-recém-nascidos), julgados como risco de viés alto ou pouco claro. Não foi possível avaliar mulheres epilépticas de alto risco, mas mulheres saudáveis ??(diferentes idades gestacionais) que receberam diferentes dosagens e duração de VK. Observamos que muitos desfechos não foram avaliados, como morte perinatal, sangramento materno e utilização de serviços de saúde. Principalmente recém-nascidos foram incluídos onde VK encontrado significativamente eficaz por exemplo. Poucos estudos relataram efeitos colaterais adversos neonatais. A intervenção foi favorável para os soros maternos VK1, mas permaneceu incerta para o sangramento neonatal e outros desfechos. As lacunas existentes na literatura justificam futuras investigações sobre desfechos não avaliados ou inadequadamente relatados.
Conclulsão do artigo:
Com base nesta evidência de revisão, o efeito da VK pré-natal não foi estatisticamente signifcativo para a redução do sangramento neonatal. Esta revisão foi impulsionada principalmente pela necessidade de compilação de evidências sistemáticas sobre a deficiência de VK durante a gravidez, suas dosagens benéficas e morbidades relacionadas em mulheres saudáveis, incluindo aqueles com epilepsia, má absorção e outras condições de saúde, mas a evidência da suplementação de vitamina K até o momento é insuficiente. Embora o suplemento VK não seja necessário na gravidez normal, a deficiência pode ocorrer na epilepsia e em outras condições prejudicadas. Planejamos avaliar esses importantes subgrupos de mulheres, no entanto, nenhum dos estudos incluídos forneceu tais observações, mas incluiu principalmente mulheres saudáveis ??com gravidez não complicada ou excluíram casos críticos das análises, por exemplo. natimortos, anormalidades congênitas e bebês com baixo peso ao nascer (BPN). Acreditamos que o fechamento dessas lacunas de conhecimento é particularmente essencial porque as mulheres grávidas com epilepsia tendem a apresentar um metabolismo problemático ou têm maiores chances de dar à luz recém-nascidos com sangramento precoce e defeitos do tubo neural. Além disso, durante o último século, a dieta humana mudou substancialmente, resultando em níveis extremamente baixos de depósito de VK no corpo humano. A investigação alertou para a ocorrência de resultados adversos se a dieta das mulheres fosse alterada durante a gravidez. Além disso, desfechos como sangramento neonatal e morte neonatal são raros em ambientes de alta renda e podem ser difíceis de serem detectados devido a vários fatores subjacentes, como comportamento de procura de cuidados de saúde, antecedentes socioeconômicos, disponibilidade de dieta e variação sazonal de alimentos. É essencial que esses fatores sejam discutidos em estudos futuros, pois podem influenciar o efeito da intervenção, principalmente em algumas mulheres de minorias e baixa renda. Estudos futuros devem avaliar os resultados que não foram investigados ou relatados inadequadamente, e. sangramento materno e desfechos adversos, preferencialmente usando longo tempo de seguimento, grande tamanho da amostra e inclusão de subgrupos críticos.
A colina é um nutriente essencial para os seres humanos. É um precursor de fosfolipídios de membrana [por exemplo, fosfatidilcolina (FC)], o neurotransmissor acetilcolina e via betaína, o doador de grupo metil para S-adenosilmetionina. A alta ingestão de colina durante a gestação e o desenvolvimento pós-natal precoce nos modelos de ratos e camundongos melhora a função cognitiva na idade adulta, previne o declínio da memória relacionada à idade e protege o cérebro das alterações neuropatológicas associadas à doença de Alzheimer (DA) e danos neurológicos associados à epilepsia, síndrome alcoólica fetal e condições hereditárias, como Síndromes de Down e Rett. Estes efeitos da colina estão correlacionados com modificações na metilação de histonas e DNA no cérebro, e com alterações na expressão de genes que codificam proteínas importantes para o aprendizado e processamento de memória, sugerindo um possível mecanismo de ação epigenômico. A ingestão dietética de colina no adulto também pode influenciar a função cognitiva através de um efeito da FC contendo ácidos eicosapentaenóico e docosahexaenóico;
1. Colina: um nutriente essencial para os seres humanos
A colina é um nutriente essencial; isto é, juntamente com aminoácidos essenciais, ácidos graxos, vitaminas e minerais, deve ser obtido a partir da dieta para manter a saúde [ 1 ]. Como a colina está presente em muitos alimentos, uma variedade de dietas pode satisfazer a necessidade desse nutriente. Para fins de estimar a ingestão de colina pelas pessoas, os pesquisadores usam um banco de dados disponível no site do Departamento de Agricultura dos EUA que lista os compostos dietéticos que contêm a porção colina (isto é, colina livre, glicerofosfocolina, fosfocolina, fosfatidilcolina, esfingomielina e betaína – um metabólito de colina) [ 2]. Como todos esses compostos fornecem colina biodisponível, os estudos sobre a ingestão de colina geralmente se referem à colina total da dieta. As recomendações de ingestão adequada (AI), emitidas pelo Conselho de Alimentos e Nutrição do Instituto de Medicina da Academia Nacional de Ciências, exigem uma ingestão diária média de 7,5 mg de colina por kg de peso corporal, mas são maiores durante a gravidez e lactação [ 1 ], dadas as necessidades do feto e do lactente [ 3 , 4 , 5 ]. Os efeitos patológicos relatados do baixo consumo de colina incluem disfunção hepática em homens adultos [ 6 ], dano muscular [ 7 ] e morte apoptótica de linfócitos [ 8 ] .]. Além disso, o maior consumo de colina ou betaína (um metabólito de colina oxidado e um doador de grupo metil) em adultos está associado à redução do risco de alguns tipos de câncer [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ] (revisado em [ 14 ]).
Demonstrou-se que a colina exerce efeitos neuroprotetores em estudos em animais e humanos. Alta ingestão de colina durante o período perinatal é neuroprotetora em uma variedade de modelos animais de disfunção neuronal, incluindo a resultante do envelhecimento [ 15 , 16 , 17 ], convulsões [ 18 , 19 , 20 , 21], exposição pré-natal ao álcool [ 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ] e os distúrbios genéticos da síndrome de Rett [ 28 , 29 , 30 , 31 ] e síndrome de Down [32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ]. A suplementação dietética com compostos contendo colina, isoladamente ou em combinação com outros doadores de metil, como folato e vitamina B12, também foi encontrada para melhorar as deficiências neurológicas em modelos animais de acidente vascular cerebral [ 39 ] e isquemia [ 40 ]. Além disso, o alto consumo de colina durante a gravidez está correlacionado com a redução do risco de defeitos do tubo neural em humanos [41 , 42]. Esta associação foi menos robusta em estudos mais recentes – possivelmente como resultado da adição de colina aos suplementos vitamínicos rotineiramente tomados por mulheres grávidas, e variações na ingestão calórica total diária e intervalos relatados de consumo de colina, nos diferentes estudos [ 43 , 44 ]. Demonstrou-se que a ingestão dietética de colina em humanos adultos correlaciona-se com a função cognitiva [ 45 ], e o tratamento com certos compostos contendo colina mostrou uma tendência limitada para reduzir o comprometimento cognitivo em demências vasculares humanas em pequenos ensaios clínicos [ 46 ].
Nesta revisão, resumimos os resultados de estudos em modelos animais e humanos sobre os efeitos da nutrição perinatal da colina no desenvolvimento cerebral, na função cognitiva no adulto e na progressão de várias doenças neurodegenerativas. Também discutimos evidências emergentes de efeitos neuroprotetores do consumo de colina durante a vida adulta. Enquanto nos concentramos na colina, é importante reconhecer que outros nutrientes, como folato, vitamina B12 e vitamina B6, influenciam o metabolismo da colina, e sua disponibilidade pode modificar os requisitos para a colina.
2. Nutrição da Colina durante o Desenvolvimento e Função Cognitiva
2.1. Proteção contra o Declínio da Memória Relacionada à Idade e o Avanço do Desenvolvimento do Hipocampo
Em ratos, o alto consumo de colina materna em momentos específicos durante a gravidez (Dias 11–17 embriônicos) aumenta a capacidade cognitiva da prole ao longo da vida [ 15 , 17 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52, 53 ]. Um importante ponto de referência de desenvolvimento, a capacidade de navegar usando pistas relacionais em um labirinto aquático de Morris, foi encontrado três dias antes em ratos suplementados com colina pré-natal [ 51 ]. Acredita-se que a aquisição dessa habilidade sinalize o início da função do hipocampo [ 54]. Assim, a suplementação de colina pré-natal causa um avanço de aproximadamente três dias no desenvolvimento do hipocampo. Embora não seja possível conduzir um estudo similar e bem controlado em humanos, dados obtidos pelo projeto Viva em Massachusetts mostram que a ingestão materna de colina dentro da faixa de IA durante a gravidez foi associada com melhor função de memória em crianças aos sete anos de idade filhos de mães cujo consumo foi de aproximadamente 50% dos níveis de IA [ 55 ] ( Figura 1 ). Assim, em humanos, como nos modelos animais, o maior consumo gestacional de colina tem efeitos positivos a longo prazo na cognição durante a infância. No entanto, ainda não se sabe se esses efeitos persistem na idade adulta e na velhice em humanos. Usando um modelo de rato, Meck et al. [ 17] alterou a disponibilidade de colina para ratos durante sete períodos de tempo, abrangendo o Dia Embrionário (E) 6 até o Dia Pós-Nascimento (P) 75 e examinou a capacidade de memória espacial em adultos tratados perinatinalmente. Dois períodos sensíveis foram identificados, E12–17 e P16–30, durante os quais a suplementação de colina facilitou a memória espacial. Além disso, a suplementação de colina durante E12-17 apenas impediu o declínio da memória normalmente observado em ratos idosos (26 meses de idade) [ 17 ].
Relação entre a ingestão de colina durante o segundo trimestre da gravidez e memória visual da prole avaliada por Wide Range Assessment of Memory and Learning, segunda edição (WRAML2). O consumo de colina quartil superior foi associado com uma criança WRAML2 pontuação 1,4 pontos maior do que o quartil inferior (P-tendência = 0,003). Figura criada a partir dos dados em [ 55 ].
2.2. Correlatos celulares, transcriptômicos, proteômicos e epigenéticos da ação neuroprotetora da colina
Durante o desenvolvimento fetal, a deficiência materna de colina inibe a proliferação de células precursoras do hipocampo e estimula a apoptose no hipocampo [ 56 ], enquanto a suplementação de colina gestacional estimula a divisão celular do hipocampo [ 57 ]. No adulto, a neurogênese no giro denteado do hipocampo, processo que ocorre durante toda a vida [ 58 , 59 , 60 ], é potencializada pela suplementação pré-natal de colina e prejudicada pela deficiência pré-natal de colina [ 20 , 61 , 62]. Este efeito na neurogênese adulta foi associado a concentrações hipocampais aumentadas dos fatores tróficos fator de crescimento nervoso (NGF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) [ 20 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 ], aumento do tamanho dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal [ 66 ] – células necessárias para a função cognitiva normal [ 67 , 68 ] – e síntese elevada de acetilcolina e liberação desses neurônios [ 17 , 65 , 69]. A suplementação de colina pré-natal aumentou a fosforilação da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e da proteína de ligação ao elemento de resposta de monofosfato de adenosina cíclico (CREP) 3 ‘, (CREB) em resposta à ativação dos receptores de glutamato no hipocampo [ 51 ]. A cascata de sinalização da MAPK e seus alvos downstream, incluindo o CREB, são atores centrais nos processos subjacentes à plasticidade sináptica e à aprendizagem e à memória [ 70 ]. A indução no hipocampo de potenciação de longo prazo, um correlato eletrofisiológico da plasticidade sináptica [ 71 ], foi similarmente sensível à disponibilidade de colina pré-natal [ 49 , 72]. A análise da expressão gênica identificou 530 hipocampos e 815 espécies de mRNA corticais cerebrais cujos níveis foram afetados pelo estado de colina pré-natal [ 64 ]. Os produtos proteicos de um subconjunto desses genes, incluindo quinase 1 e IGF2 dependentes de cálcio / calmodulina, participam de vias de sinalização envolvidas em processos de memória e, portanto, podem contribuir para as alterações induzidas pela colina no desempenho cognitivo (revisado em [ 73 ]) .
Avanços no campo da epigenética forneceram uma estrutura para explicar como as mudanças hereditárias nos padrões de expressão gênica podem ser propagadas durante o desenvolvimento e durante toda a idade adulta, sem alterar a seqüência primária de DNA. A metilação das seqüências de CpG dentro dos elementos reguladores dos genes muda sua expressão através de uma interação com uma complexa rede de proteínas, incluindo fatores de transcrição [ 74 ]. Após a replicação do DNA, a fita filha não metilada no DNA hemimetilado é simetricamente metilada pela enzima DNA metiltransferase 1 (DNMT1) [ 75 ], recapitulando, assim, o padrão de metilação original nas células filhas. O processo de metilação do DNA é dinâmico [ 76] e responsivo a mudanças no ambiente, incluindo alterações na disponibilidade de nutrientes. Em particular, a metilação do DNA é modulada pela disponibilidade de nutrientes que servem como doadores e cofatores do grupo metil, como colina, betaína, metionina, ácido fólico e vitamina B12, através de sua influência nos níveis teciduais de S- adenosilmetionina (SAM). dador do grupo metilo para a maioria das reacções de metilação enzimática) (ver [ 77 ] para uma revisão). Kovacheva et al. [ 78 ] avaliaram os parâmetros de metilação do DNA no fígado e no córtex cerebral em E17 em ratos expostos in utero a quantidades variáveis ??de colina (através da dieta fornecida a mães grávidas) começando no E11. Os investigadores concentraram-se na região diferencialmente metilada 2 (DMR2) da Igf2gene, que sofre uma mudança drástica no status de metilação durante o desenvolvimento [ 79 ]. A metilação da DMR2 foi aumentada em embriões deficientes em colina, em comparação com os ratos controle e suplementados com colina, e foi acompanhada por um aumento compensatório na expressão da metilase de DNA de manutenção Dnmt1 . Porque a metilação do DNA é altamente dinâmica no cérebro adulto e pode modular a expressão de genes envolvidos na regulação da plasticidade sináptica [ 80 , 81 , 82 , 83 , 84 ] e aprendizagem e memória [ 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90, 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 ], é possível que a disponibilidade dietética de doadores de metila, como a colina, no adulto também se mostre um importante determinante da função cognitiva.
2.3. Ações neuroprotetoras da colina perinatal em modelos animais de doença
2.3.1. Epilepsia
Status epilepticus, um período de crises prolongadas, é uma condição neurológica que produz múltiplas alterações degenerativas e regenerativas no hipocampo [ 97 ]. Essas mudanças são acompanhadas por déficits cognitivos nas tarefas dependentes do hipocampo [ 97 ]. Vários estudos testaram os efeitos da alta ingestão de colina em modelos de rato de epilepsia evocada quimicamente. Em pilocarpina [ 18 ] e ácido kainico [ 19 , 21] estado epiléptico induzido, a suplementação pré-natal de colina atenuou os déficits na memória visual-espacial. Além disso, essas ações protetoras da colina foram acompanhadas por uma diminuição na neurodegeneração hipocampal induzida por convulsões e uma redução na proliferação compensatória de células dentro do giro denteado [ 98 ]. Além disso, a suplementação de colina preveniu a perda hipocampal de RNAm de GAD65 [ 98 ], que codifica uma forma da enzima sintetizante do ácido ?-aminobutírico (GABA), a descarboxilase do ácido glutâmico, que está localizada nos terminais nervosos. Como nos outros modelos de roedores [ 20 , 29 , 30 , 61 , 65 , 98 , 99], antes das crises, suplementação de colina também aumentou os níveis de vários fatores tróficos no hipocampo: especificamente, NGF, BDNF e IGF1, indicando que este tratamento nutricional pode estabelecer um meio hipocampal neuroprotetor que atenua a resposta neuropatológica e facilita a recuperação de convulsões para proteger a função cognitiva.
2.3.2. Síndrome de Down
A síndrome de Down, uma forma comum de retardo mental, afeta aproximadamente 1 em cada 700 nascimentos nos Estados Unidos [ 100 ]. O distúrbio é causado pela trissomia do todo ou parte do cromossomo 21, e o aumento resultante na expressão dos genes codificados no cromossomo extra [ 101 ]. Strupp e colegas [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38] usaram um modelo de camundongo da síndrome de Down (camundongos Ts65Dn) para testar a hipótese de que a suplementação de colina desde a concepção até o desmame poderia prevenir alguns dos déficits neurológicos e cognitivos observados nesses camundongos. O genoma de camundongos Ts65Dn foi projetado para transportar uma terceira cópia da região distal do cromossomo 16 do camundongo, que contém aproximadamente 94 genes ortólogos da região crítica da síndrome de Down do cromossomo humano 21 [ 102 ]. A descendência adulta de barragens Ts65Dn suplementadas com colina teve um desempenho significativamente melhor do que o controle de camundongos Ts65Dn em várias tarefas de atenção visual [ 32 , 35 , 36 ]. Em algumas dessas tarefas, os camundongos Ts65Dn suplementados com colina não diferiram dos controles do tipo selvagem [ 32]. A melhora na cognição espacial se correlacionou com a normalização da neurogênese hipocampal em camundongos Ts65Dn suplementados com colina [ 35 ]. É interessante notar que vários genes no cromossomo 21 estão envolvidos em mecanismos epigenéticos, incluindo aqueles que codificam a proteína DNMT3L do tipo DNA metiltransferase [ 101 ], que é necessária para o estabelecimento de impressões genômicas maternas [ 103 ], e também estimula metilação de novo por DNMT3A [ 104 ]. Nos neurônios do córtex frontal purificados de pacientes com síndrome de Down e controles, 272 genes mostraram metilação diferencial de ilhas CpG; a maioria dos quais foram hipermetilados na síndrome de Down em relação aos controles [ 105 ,106 ]. Um relatório anterior demonstrou que a metilação de DNA global, medido em E17, foi reduzida em córtex frontal de ratos suplementados com colina perinatal, em relação ao controlo e colina embriões deficientes, e isto reflectiu-se numa redução significativa dos níveis de ARNm do Dnmt3l e Dnmt3a [ 78 Estas observações levantam a possibilidade de que a suplementação de colina nos modelos de síndrome de Down possa melhorar a função cognitiva, em parte, opondo-se à hipermetilação que ocorre de outra maneira nos neurônios desses animais.
2.3.3. Síndrome de Rett
A síndrome de Rett é um distúrbio neurológico genético da infância que representa uma forma comum (aproximadamente 1 em 10.000 nascimentos) de retardo mental e afeta quase exclusivamente as meninas [ 31 ]. Geralmente, é causada por uma mutação no gene da proteína de ligação 2 metil-CpG ligada ao cromossomo X ( Mecp2 ) que codifica uma proteína com possíveis papéis na transcrição gênica, organização da cromatina, splicing alternativo e processamento de miRNA [ 107 ]. Vários modelos de ratos com mutações inativadoras de Mecp2foi desenvolvido. Esses camundongos se assemelham a doença humana em que eles são aparentemente normais no nascimento, mas desenvolvem sintomas neurológicos graves dentro de semanas. Em uma série de estudos, Berger-Sweeney e colegas testaram os efeitos da suplementação de colina perinatal em dois modelos de camundongos da síndrome de Rett [ 28 , 29 , 30 , 108 , 109 ]. Os camundongos modelo da síndrome de Rett foram suplementados com colina ou sacarina (controles) através do leite materno desde o nascimento até o desmame. A suplementação de colina melhorou a coordenação motora e a atividade locomotora dos machos de Mecp2- null e a força de preensão nas fêmeas, mas não alterou os déficits cognitivos em ambos os sexos [ 28].]. Essas melhorias na função locomotora foram acompanhadas por aumentos no volume total do cérebro em mulheres e no volume cerebelar em homens [ 108 ]. A suplementação de colina pós-natal aumentou a expressão de NGF no estriado em camundongos nus de tipo selvagem e Mecp2 [ 29 ] e aumentou os níveis cerebrais de aspartato de N- acetil, um marcador de integridade neuronal, em ensaios de espectroscopia de ressonância magnética nuclear [ 109 ]. Estes resultados são consistentes com um efeito da colina sobre a proliferação neuronal aumentada e sobrevivência em ratinhos mutantes. Em camundongos com uma mutação Mecp2 diferente , o tratamento precoce da colina pós-natal preveniu déficits na atividade locomotora [ 30], e restaurou a atividade da enzima sintetizadora de acetilcolina, colina acetiltransferase (CHAT), no estriado. Em ambos os modelos de ratinhos, a suplementação de colina aumentou a expressão de ARNm de NGF e BDNF no córtex cerebral e hipocampo [ 30 , 31 ]. Em conjunto, esses dados sugerem que a suplementação nutricional com colina pode melhorar a função neuronal em pacientes com síndrome de Rett e, portanto, constitui uma terapia potencial para essa doença.
2.3.4. Esquizofrenia
Para avaliar a possibilidade de o tratamento perinatal da colina poder ser útil na prevenção de determinados transtornos psiquiátricos, Stevens et al. [ 110 ] estudaram os efeitos da suplementação de colina na estirpe de ratinhos DBA / 2, que é usada extensivamente como um modelo de esquizofrenia [ 111 ] -a doença com 60-80% hereditariedade [ 112 , 113 ]. Esses camundongos se assemelham a pacientes com esquizofrenia humana, pois apresentam níveis reduzidos de receptores nicotínicos ?7 do hipocampo e déficits na inibição sensorial em resposta a estímulos auditivos repetidos [ 114 ] .]. As barragens de DBA / 2 foram colocadas em dietas de controlo ou suplementadas com colina desde o acasalamento até ao desmame. Os descendentes de mães mantidas na dieta controle exibiram a anormalidade característica no processamento sensorial que também está presente em pacientes com esquizofrenia, enquanto camundongos suplementados com colina apresentaram um fenótipo normal de processamento sensorial [ 110 ], sugerindo que esse tratamento nutricional pode reduzir o risco de esquizofrenia. Este efeito da colina não foi observado em camundongos DBA / 2 com uma ou zero cópias do receptor nicotínico ?7 [ 114 ], sugerindo que a colina perinatal exerce seu efeito no processamento sensorial através de uma ação neste receptor.
2.3.5. Doença de Alzheimer
Mellott et al. [ 62 ] usaram um modelo de rato com DA para examinar os efeitos da suplementação de colina desde a concepção até o desmame na patologia da DA. Esta estirpe de murganho modelo de ADs de APPswe / PS1dE9 (APP.PS1; MGI ID: 3524957) foi modificada para expressar App murino com a sequcia de aminoidos de A1 humana contendo mutaes que causam uma forma familiar de AD (a mutao sueca APPK595N / M596L; APPswe) juntamente com uma forma mutada de PSEN1 (PS1 com exon 9 deletado; PS1dE9) [ 115 ]. Embora nenhum modelo de AD recapitule completamente a doença humana [ 116 ], os camundongos APP.PS1 são caracterizados por: (1) alta produção de peptídeos amiloides A? no cérebro e acúmulo de placas amilóides por 4-6 meses de idade [ 117]; (2) deficiências cognitivas [ 118 , 119 , 120 , 121 , 122 ]; (3) defeitos colingicos [ 123 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 ]; e (4) evidência de metilação anormal de vários genes [ 129]. A suplementação de colina perinatal reduziu significativamente o número médio de placas de A?42 em camundongos fêmeas e machos APP.PS1 de 9 e 12 meses de idade. Enquanto o número de placas de A?42 aumentou com a idade nos camundongos controle APP.PS1, o número de placas foi mais estável em camundongos suplementados com colina, sugerindo que a síntese, eliminação e / ou agregação de A?42 podem ser alteradas nesses camundongos para prevenir placas adicionais. formação. Um declínio na função colinérgica e expressão diminuída do marcador colinérgico, CHAT, é aparente em humanos e animais idosos [ 130 , 131 , 132 ], em pacientes com doença de Alzheimer (AD) [ 133 , 134 , 135 , 136 ], e em modelos animais de AD [118 , 123 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 , 135 , 137 ]. Assim, tem sido postulado que a neurotransmissão colinérgica anormal, devido à disfunção e / ou degeneração do sistema colinérgico septo-hipocampal, contribui para os déficits de memória observados na idade avançada e na DA [ 131 , 135 , 136]. Aos 9 e 12 meses, os níveis de proteína CHAT foram significativamente diminuídos nos ratos APP.PS1 fêmeas e machos do grupo controle. A suplementação de colina perinatal evitou essa diminuição, sugerindo que a suplementação de colina pode resgatar a função colinérgica em camundongos com DA. Camundongos APP.PS1 também foram caracterizados por gliose hipocampal [ 128, 137 , 138 , 139 ]. Essa gliose foi quase eliminada pela suplementação perinatal de colina. Dado que a ativação de células gliais em modelos de camundongos AD e em AD pode ser iniciada por peptídeos A? [ 140], é possível que a redução da gliose em camundongos APP.PS1 suplementados com colina perinatal seja secundária à melhora da amiloidose observada nesses animais, embora também seja possível que a alta ingestão de colina durante o desenvolvimento possa ter ações antiinflamatórias em longo prazo. cérebro. Embora este estudo tenha utilizado um modelo de DA causado por genes mutados na doença humana familiar, a grande maioria dos casos de DA é esporádica, sem causas conhecidas, e embora a prevalência de DA seja alarmante, afeta mais de 30% dos indivíduos com mais de 85 anos de idade. [ 141 ], a doença não parece ser um resultado inevitável do envelhecimento. Alguns dos fatores que impedem ou evitam a DA podem ser genéticos; por exemplo, não-portadores do alelo APOE ?4 [ 142 , 143 ,144 , 145 ] ou indivíduos que herdam o raro alelo APP A673T [ 146 ] podem ser um pouco protegidos. O estudo de Mellott et al. [ 62 ] sugere que a vulnerabilidade à DA pode ser modificada pela nutrição no início da vida.
2.3.6. Transtorno do Espectro Autista
Transtorno do espectro do autismo (ASD) é um grupo heterogêneo de condições de desenvolvimento caracterizadas por interações sociais deficientes, déficits de comunicação verbal e não-verbal, estereotipado, padrões repetitivos de comportamentos e interesses, e inflexibilidade cognitiva na infância, continuando frequentemente na adolescência e idade adulta [ 147 , 148 , 149 , 150 , 151 ]. ASD tem alta herdabilidade e estudos genéticos identificaram vários loci que podem aumentar o risco de ASD [ 152 ]. No entanto, o TEA não é um transtorno genético simples e fatores ambientais, como a nutrição materna durante o período periconceptual e durante toda a gravidez e a amamentação, podem contribuir para sua etiologia [ 153, 154 ]. Embora o autismo possa ser exclusivamente humano, modelos animais foram desenvolvidos para imitar alguns dos componentes do distúrbio. Os camundongos inatos BTBR T + Itpr3tf / J exibem fenótipos comportamentais semelhantes ao autismo, com déficits nas interações sociais recíprocas [ 155 , 156 ], comunicação prejudicada e comportamentos repetitivos, em comparação com a alta sociabilidade e baixo autoclaramento da cepa de referência C57BL / 6J (B6) [ 157 , 158 , 159 , 160 ]. Langley et al. [ 161demonstraram que a suplementação de colina materna na dieta em camundongos BTBR durante a gravidez e lactação aliviou comportamentos semelhantes à ansiedade e melhorou déficits no comportamento social em progenitores adolescentes e adultos. Curiosamente, o comportamental genético loci de características quantitativas relacionadas com o fenótipo em ratinhos BTBR contêm genes associados com a neurotransmissão colinérgica ( CHRNA3 , CHRNA5 , e Chrnb4 ), colina ( Pcyt1b , Chpt1, Pld1 , e Ppap2c ) e o metabolismo do folato ( MTHFD1 , Mthfs , e Slc19a1 ), bem como a metilação do DNA ( Dnmt3l e Mecp2). Observe que a expressão de Dnmt3l foi modulada pela disponibilidade de colina em outro estudo [ 78 ] e que as mutações no MECP2 causam a síndrome de Rett (ver acima). No geral, os resultados sugerem que a alta ingestão de colina durante o desenvolvimento inicial pode prevenir ou reduzir os déficits no comportamento social e ansiedade em um modelo de camundongo autista.
2.4. Efeitos Neuroprotetores do Consumo de Colina em Adultos: Implicações para o Envelhecimento Cognitivo e Doença de Alzheimer
Apesar do status recentemente adquirido da colina como um nutriente essencial [ 1 ] e sua presença em muitos alimentos [ 2 ], pelo menos 75% dos adultos americanos consomem menos do que os níveis adequados de ingestão (ver acima) [ 9 , 45 , 73 , 162 , 163 ]). Um recente exame nacional de exame de saúde e nutrição (NHANES) descobriu que apenas 4% dos homens e 2% das mulheres com idade acima de 71 anos atendem ao valor do AI [ 164].]. Este foi também o caso de um relato da Coorte de Filhos de Framingham Heart Study (FHS) (FHS Generation 2), que mediu o desempenho cognitivo e a ingestão dietética de colina em 1391 indivíduos livres de demência (idade 61 ± 9 SD). Aproximadamente 75% dos indivíduos neste estudo consumiram menos do que os níveis de AI recomendados de colina [ 45 ], conforme estimado por um Questionário de Frequência Alimentar no qual os participantes relataram quais alimentos haviam comido nos últimos 12 meses.
A ingestão concomitante de colina correlacionou-se positivamente com o desempenho dos sujeitos em tarefas de memória verbal e visual ( Figura 2 ) [ 45 ], e inversamente correlacionada com o volume de hiperintensidade da substância branca, uma medida de ressonância magnética cerebral associada a função cognitiva prejudicada e doença de Alzheimer. doença [ 45 ].
Relação dose-resposta entre a ingestão diária média de colina e o desempenho de memória verbal e visual em adultos não dementes. Linhas vermelhas indicam intervalo de confiança de 95%. Figura criada a partir dos dados em [ 45 ].
Uma possível explicação para o efeito da ingestão concomitante de colina na cognição em adultos reside na sua função de precursor da fosfatidilcolina fosfolipídica (PC), um dos principais constituintes de todas as membranas biológicas, incluindo aquelas em neurônios e células gliais. A evidência de que o metabolismo fosfolipídico é anormal na DA originou-se de estudos com amostras cerebrais post mortem datadas dos anos 80 e 90 [ 165 , 166 , 167 , 168] que apresentou níveis reduzidos de PC e fosfatidiletanolamina (PE) e níveis aumentados de seus metabólitos, glicerofosfocolina e glicerofosfoetanolamina, respectivamente, no córtex cerebral de pacientes com DA comparados a controles pareados por idade e a pacientes com síndrome de Down, doença de Parkinson e doença de Huntington. doença [ 167 , 168 ]. Esses dados, e evidências adicionais de que as regiões do cérebro geralmente livres de placas e emaranhados, como o cerebelo e o cerebelo, são afetados de maneira semelhante [ 167 ], levaram à hipótese de que o defeito fosfolipídico é específico da DA e disseminado no cérebro. Um grande corpo de evidências, relatado desde então, é consistente com este conceito (por exemplo, [ 169 , 170 ,171 , 172 , 173 , 174 , 175 , 176 ]). Além disso, há uma redução dramática e específica em espécies moleculares de PC contendo ácido docosahexaenóico [DHA, 22: 6 n- 3] (PC-DHA) na substância cinzenta do córtex temporal de pacientes com DA em comparação com controles [ 177 ]. O advento de técnicas metabolômicas que permitem análises em grande escala não direcionadas de centenas de compostos combinados com a intensa necessidade de descobrir biomarcadores plasmáticos para DA resultou na descoberta surpreendente de que anormalidades lipídicas na DA não estão confinadas ao cérebro, mas também são evidentes na periferia. plasma sanguíneo [ 176 , 178 , 179, 180 , 181 , 182 , 183 , 184 , 185 ], sugerindo que um biomarcador lipidômico sanguíneo pode ser desenvolvido para a DC prodrômica [ 176 , 178 , 179 , 180 , 181 , 182 , 183, 186 , 187 ] e, mais importante, que um defeito lipídico pode ser um condutor dessa doença. Em particular, as concentrações plasmáticas de espécies de PC com 5 e 6 ligações duplas são consistentemente relatadas como reduzidas em AD prodrômica e / ou franca [ 178 , 181 , 182 ,183 , 186 , 188 ]. Dados obtidos por estudos de lípidos da membrana eritrocitária apoiam ainda mais estas noções. Como os eritrócitos vivem por uma média de 120 dias, seus perfis lipídicos refletem o metabolismo lipídico do corpo inteiro ao longo de vários meses [ 189 , 190 ], em oposição à visão instantânea obtida a partir de um ensaio de plasma. Em um estudo de Selley [ 191 ], os eritrócitos de pacientes com DA tiveram reduções nas concentrações de PC de 23% e de PC-DHA de 60% em comparação aos controles. Além disso, baixos níveis de fosfolípido eritrócitos n- 3 ácido gordo (eicosapentaenóico [EPA, 20: 5 n-3] e DHA) em uma coorte de idosos foram associados com declínio cognitivo mais rápido do que naqueles com alto teor de eritrócitos n- 3 FA [ 192 ]. Da mesma forma, em uma coorte de idosos, os indivíduos dentro do quartil mais baixo de concentrações de DHA no eritrócito tiveram pior desempenho no teste de memória do que os indivíduos nos quartis mais altos [ 193 ]. Foi observada uma correlação positiva entre a ingestão de DHA e as concentrações plasmáticas de PC-DHA em um estudo da FHS Generation 1, e foi associada a uma redução de 50% do risco de demência nessa coorte [ 178]. Curiosamente, em um estudo de intervenção de mulheres jovens consumindo 200 mg / dia de DHA, aumentar a ingestão de colina de 480 mg / dia para 930 mg / dia por seis semanas aumentou as concentrações de PC-DHA no plasma e eritrócitos em 50% e 20%, respectivamente [ 194 ]. Por outro lado, as concentrações plasmáticas de PC-DHA caíram em indivíduos que receberam uma dieta deficiente em colina [ 195 ]. Juntos, esses estudos mostram que os níveis circulantes de PC-DHA estão sujeitos à regulação pelo suprimento dietético de DHA e colina. Além disso, EPA e DHA são transportados através da barreira hematoencefálica do plasma para o cérebro na forma das lisofosfatidilcolinas (LPC), LPC-EPA e LPC-DHA, em um processo que é catalisado por um transportador específico, principal facilitador. domínio da superfamília contendo 2a (MFSD2A) [ 196 ,197 , 198 , 199 ] ( Figura 3 ). Assim, os níveis plasmáticos dessas espécies de LPC podem governar a taxa de suprimento desses ácidos graxos essenciais ao cérebro, e há indícios de níveis plasmáticos reduzidos de LPC associados à DA [ 183 , 186 ]. Estudos de intervenção utilizando ácidos graxos poliinsaturados ou DHA para tratar a demência foram revisados ??recentemente [ 200 ] e a eficácia tem sido observada em alguns desses estudos. Não surpreendentemente, a intervenção precoce funciona melhor, e a resposta ao tratamento pode ser atenuada em indivíduos com o genótipo APOE4 [ 201 , 202 ] – o principal fator de risco genético para DA [ 203].]. Em conjunto, as evidências sugerem que um fornecimento dietético adequado de colina e DHA é necessário para manter os níveis plasmáticos e cerebrais de PC-DHA e pode possivelmente ajudar a retardar o início do declínio cognitivo com o envelhecimento e potencialmente retardar ou melhorar o processo patogênico. em anúncio.
Os níveis de PC-DHA dependem da nutrição, síntese hepática e cerebral por PEMT e transporte de LPC-DHA através da barreira hemato-encefálica catalisada por MFSD2A. Os níveis plasmáticos de PC e PC FA espécies moleculares (por exemplo, o PC-DHA) dependam do metabolismo CP hepáticas, o suprimento dietético de colina e n-3 FA, incluindo DHA, e fluxo de PC e LPC entre plasma e tecidos (por exemplo, cérebro). A atividade da PEMT hepática é alta e o fígado produz grandes quantidades de PC-DHA pela metilação da PE para as necessidades de todo o organismo. Este PC-DHA é secretado pelo fígado na circulação como um componente das lipoproteínas. A atividade cerebral de PEMT é relativamente baixa e a PEMT neuronal e glial produz PC-DHA para sustentar as membranas locais. A síntese de PC por PEMT requer três moléculas de SAM que são sintetizadas a partir do aminoácido metionina. Além do PC, a PEMT gera SAH que é hidrolisada à homocisteína. Este último pode ser convertido de volta à metionina por duas vias: uma catalisada pela betaína: homocisteína S- metiltransferase (BHMT) e outra catalisada pela vitamina B12, que requer 5-metiltetrahidrofolato-homocisteínaS-metiltransferase (MTR), na qual o metiltetrahidrofolato é usado como doador de metila. A betaína é o produto da oxidação enzimática da colina. Assim, a colina dietética é usada para produzir PC diretamente e para converter homocisteína em metionina e subsequentemente em SAM. Deste modo, os grupos metilo derivados da colina dietética podem ser utilizados por PEMT para gerar PC-DHA. Evidências recentes indicam que a principal fonte de DHA cerebral é o LPC-DHA – o metabólito desacilado circulante do PC-DHA. O transporte de LPC-DHA do plasma para o cérebro é catalisado por MFSD2A. As setas azuis indicam fluxo e as setas pretas representam vias enzimáticas. Os nomes das proteínas estão em vermelho. O DHA dietético é armazenado principalmente em PE nos tecidos e apenas uma pequena fração é incorporada diretamente no PC. A homocisteína também pode ser convertida em cisteína via cistationina em uma via de transulfuração que inclui duas enzimas que requerem vitamina B6, CBS e CTH. Abreviaturas: BHMT, betaína: homocisteínaS- metiltransferase; CBS, cistationina beta-sintase; CTH, cistationina gama-liase; DHA, ácido docosahexaenóico; FA, ácido gordo; LPC, lisofosfatidilcolina; MFSD2A, domínio da superfamília dos facilitadores principais contendo 2a; MTR, 5-metiltetra-hidrofolato-homocisteína S- metiltransferase; PC, fosfatidilcolina; PE, fosfatidiletanolamina; PEMT, N- metiltransferase de fosfatidiletanolamina ; SAH, S- adenosil-homocisteina; SAM, S- adenosilmetionina.
3. Disponibilidade de Colina, N- Metiltransferase de Fosfatidiletanolamina e Capacidade Cognitiva
A maioria dos PCs poliinsaturados em mamíferos, incluindo PC-DHA, é sintetizada por N-Metiltransferase de fosfatidiletanolamina (PEMT) [ 195 , 204 , 205 , 206 , 207 ], que metilados fosfatidiletanolamina (PE) para gerar PC usando SAM como doador de metila ( Figura 3 ) O principal local da síntese catalisada por PEMT do PC-DHA é o fígado [ 195 , 204 , 205 , 206 ], que o segrega na circulação como um componente de lipoproteínas de muito baixa densidade. A atividade PEMT no cérebro é relativamente baixa [ 208], e as espécies poliinsaturadas de PC (incluindo PC-EPA e PC-DHA) [ 207 ] que são sintetizadas lá são adequadas apenas para as necessidades locais. A actividade PEMT no cérebro é mais elevada durante o período perinatal e diminui na idade adulta [ 209 ]. A reação PEMT consome três moléculas de SAM para cada molécula de PC produzida e gera três moléculas de S- adenosil-homocisteína (SAH). A HAS é um inibidor da PEMT (revisto em [ 210 ]) e, portanto, para a PEMT estar ativa, a HAS deve ser rapidamente hidrolisada em homocisteína e então remetilada para gerar metionina e, subsequentemente, SAM. Alternativamente, a homocisteína pode ser catabolizada em cisteína via transulfuração dependente de fosfato de piridoxal (vitamina B6) [ 211]. Parte da homocisteína hepática derivada da HSA entra na circulação. Isso resulta em uma ligação quantitativa significativa entre a atividade da PEMT hepática e os níveis plasmáticos de homocisteína [ 212 ]. Níveis sanguíneos elevados de homocisteína estão associados a altos níveis plasmáticos de HSA [ 213 , 214 ], enquanto a baixa relação SAM / SAH no plasma está fortemente correlacionada com baixos níveis plasmáticos de PC-DHA [ 195 ] e um risco aumentado de DA [ 215 ]. Em 2002, uma avaliação prospectiva de indivíduos da Geração 1 da ESF livres de demência mostrou que elevações nas concentrações plasmáticas de homocisteína ao longo de oito anos antes do início da demência clínica predisseram o desenvolvimento subsequente da DA [ 215]. Uma metanálise confirmou esses resultados [ 216 ]. Em um estudo com 29 pacientes com DA e 26 controles, as altas concentrações plasmáticas de HSA e homocisteína que caracterizavam os pacientes com DA estavam associadas a níveis reduzidos de PC-DHA no eritrócito [ 191 ]. Existem duas vias enzimáticas que provocam a remetilação da homocisteína em metionina: uma é catalisada pela vitamina B12, que requer a 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína S- metiltransferase (MTR), na qual o metiltetrahidrofolato é usado como doador de metila e o outro é catalisado. por betaína: homocisteína S- metiltransferase (BHMT) (revisado em [ 73 ]). A betaína pode ser derivada da dieta [ 2] e também é produzido no fígado pela colina desidrogenase [ 217 ]. Assim, a colina não é o precursor direto do grupo de cabeça de PC, mas, uma vez oxidado para formar betaína, doa um grupo metila à homocisteína para formar metionina, que é então convertida em SAM ( Figura 3 ). Este SAM pode ser usado pelo PEMT para gerar as espécies moleculares de PC do DHA. Em suma, a colina dietética e seu metabolito betaína, assim como folato e vitaminas B6 e B12, via regulação dos níveis de homocisteína e metionina, desempenham papéis centrais na manutenção de níveis adequados de PC-DHA no fígado, plasma e cérebro, e isso, por sua vez, pode moderar o risco de DA em populações humanas.
A importância da PEMT na função cognitiva é ainda mais evidenciada pela evidência de que polimorfismos na atividade afetando a PEMT podem estar relacionados ao risco da DA. O SNP rs7946 G523A causando a substituição de aminoácidos V175M está associado com risco aumentado de AD em um estudo de uma coorte chinesa [ 218 ]. A associação foi particularmente significativa em mulheres e indivíduos que não são portadores do gene APOE4 . In vitro, o TMEP 175M enzima, codificada pelo alelo A associada com AD, é de 35% menos activa do que o TMEP 175V isoforma [ 219], sugerindo que os portadores do alelo A podem ter um defeito na produção de PC-DHA. Dado que a DA é mais comum em mulheres do que em homens (com base nos dados da ESF, estimou-se que após os 65 anos de idade, uma em cada cinco mulheres e um em cada dez homens são destinados a desenvolver AD [ 220 ]), associação entre o rs7946 PEMT SNP e AD é particularmente intrigante porque, dependendo de outro PEMT SNP (rs12325817 presente em um íntron), a expressão de PEMT pode ser modulada pelo estrógeno [ 195 , 219 , 221 , 222 , 223 , 224 ]. Em indivíduos com o alelo G rs12325817, o PEMT hepáticoa expressão é induzida pelo estrogênio, enquanto em pessoas com o alelo C essa resposta é ausente [ 223 ]. Foi proposto que, durante a gravidez e a lactação, a PEMT induzida por estrogênio gera PC e colina necessárias para o desenvolvimento normal do feto e do bebê [ 222 ]. De fato, mulheres jovens com dietas deficientes em colina são resistentes à disfunção do fígado e dos músculos devido à alta atividade de sua PEMT regulada por estrogênio, que produz colina de novo [ 222 ]. Em contraste, esses sintomas são tipicamente observados em homens e mulheres na pós-menopausa em tais dietas [ 6 , 225]. Essas observações reforçam estudos anteriores em animais que mostraram que os níveis de PEMT no cérebro são regulados pelo suprimento dietético de colina de maneira sexualmente dimórfica, ou seja, a deficiência de colina aumenta a atividade da PEMT em cérebros de ratos fêmeas, mas não de machos [ 226 ] . Assim, a produção de PC-DHA pode ser modulada por: (1) dieta; (2) actividade PEMT intrínseca determinada pela sua sequência de aminoácidos codificada por alelos PEMT específicos ; e (3) regulação sexualmente dimórfica da quantidade de enzima PEMT expressa no fígado (e possivelmente no cérebro [ 226 ]) devido a PEMTresposta específica do alelo ao estrogênio. Esses dados apontam para fortes associações entre a ingestão dietética de DHA e colina, atividade cerebral PEMT, sexo e fenótipos associados com comprometimento cognitivo e DA.
Embora os estudos resumidos nos parágrafos anteriores ressaltem os benefícios potenciais da ingestão dietética adequada de colina, menos se sabe sobre os possíveis danos do excesso de suplementação de colina [ 227 ]. A adição de componentes da via de metilação, como folato, colina e vitaminas B a certos produtos alimentícios, assim como suplementos dietéticos, coincidiu com o aumento da incidência de doenças relacionadas à alteração da metilação do DNA, incluindo câncer, transtornos do espectro autista e alguns distúrbios neurológicos. em [ 228 ]). Um estudo prospectivo de profissionais de saúde do sexo masculino relatou um aumento do risco de câncer de próstata letal em indivíduos no quintil mais alto de consumo de colina, mesmo após o ajuste para a presença de outros nutrientes que poderiam aumentar o risco de câncer [229 ]. Em contraste, vários estudos relataram que a alta ingestão de colina estava associada à redução da incidência de câncer de mama [ 9 ], colorretal [ 230 ] e hepático [ 13 ]. Está claro que mais estudos em humanos serão necessários para refinar nossa compreensão do que constitui a ingestão ótima de colina em vários estágios da vida, e como isso pode ser afetado por polimorfismos nos genes responsáveis ??pelo metabolismo da colina.
Foi demonstrado que a alta ingestão de colina durante a gestação e o período pós-natal precoce melhoram o desempenho cognitivo na infância, na idade adulta e na velhice em múltiplos modelos animais e em alguns estudos em humanos. Além disso, a colina é neuroprotetora em uma variedade de modelos experimentais de danos neuronais. A ingestão de colina na idade adulta também pode ser crítica para a função cognitiva normal nas pessoas. O fornecimento materno de colina durante a gravidez modifica o DNA fetal [ 78 , 231] e a metilação das histonas [ 232], implicando um mecanismo epigenômico nesses efeitos a longo prazo. Embora esses mecanismos epigenômicos também possam operar no adulto, os efeitos da colina na dieta tanto durante o desenvolvimento quanto no cérebro adulto também podem ser mediados, pelo menos em parte, por uma influência no metabolismo periférico e central de espécies poliinsaturadas de PC. Tomadas em conjunto, as evidências disponíveis apoiam fortemente a noção de que a ingestão adequada de colina durante a gravidez e ao longo da vida é um importante determinante do desenvolvimento cerebral, desempenho cognitivo no adulto e resistência ao declínio cognitivo associado ao envelhecimento e doença neurodegenerativa.
Referências
1. Conselho de Alimentação e Nutrição. Ingestões dietéticas de referência para tiamina, riboflavina, niacina, vitamina B 6 , folato, vitamina B 12 , ácido pantotênico, biotina e colina. National Academy Press; Washington, DC, EUA: 1998.
2. Patterson KY, Bhagwat AS, JR Williams, Howe JC, Holden JM, Zeisel SH, Da Costa CA, Mar H. USDA Banco de dados para o conteúdo de colina de alimentos comuns. Solte dois. [(acessado em 26 de agosto de 2017)];Disponível online: http://www.ars.usda.gov/Services/docs.htm?docid=6232 .
3. Garner SC, Mar MH, Zeisel SH A distribuição de colina e o metabolismo em ratos e fetos prenhes são influenciados pelo conteúdo de colina da dieta materna. J. Nutr. 1995; 125 : 2851-2858. [ PubMed ]
4. Holmes-McNary MQ, Cheng WL, Mar MH, Fussell S., Zeisel SH Colina e ésteres de colina em leite humano e de rato e em fórmulas para lactentes. Sou. J. Clin. Nutr. 1996; 64 : 572-576. [ PubMed ]
5. Zeisel SH, Char D., Sheard NF Colina, fosfatidilcolina e esfingomielina em leite humano e bovino e fórmulas infantis. J. Nutr. 1986; 116 : 50-58. [ PubMed ]
6. Zeisel SH, Da Costa K.-A., Franklin PD, Alexander EA, Lamont JT, Sheard NF, Beiser A. Choline, um nutriente essencial para seres humanos. FASEB J. 1991; 5 : 2093–2098. doi: 10.1016 / S0899-9007 (00) 00349-X. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
7. Da Costa KA, Badea M., Fischer LM, Zeisel SH Creatina fosfoquinase sérica elevada em humanos deficientes em colina: Estudos mecanísticos em mioblastos de ratinho C2C12. Sou. J. Clin. Nutr. 2004; 80 : 163–170 [ PubMed ]
8. Da Costa KA, Dr. Niculescu, Craciunescu CN, Fischer LM, Zeisel SH A deficiência de colina aumenta a apoptose de linfócitos e danos no DNA em humanos. Sou. J. Clin. Nutr. 2006; 84 : 88-94. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
9. Xu X., Gammon MD, Zeisel SH, YL Lee, Wetmur JG, SL Teitelbaum, Bradshaw PT, Neugut AI, Santella RM, Chen J. Metabolismo da colina e risco de câncer de mama em um estudo de base populacional. FASEB J. 2008; 22 : 2045–2052 doi: 10.1096 / fj.07-101279. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
10. Ibiebele TI, Hughes MC, N. Pandeya, Zhao Z., Montgomery G., Hayward N., Verde AC, Whiteman DC, Webb PM alta ingestão de folato de fontes alimentares está associada à redução do risco de câncer de esôfago em um australiano população. J. Nutr. 2011; 141 : 274-283. doi: 10.3945 / jn.110.131235. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
11. Ying J., Rahbar MH, DM Hallman, Hernandez LM, MR Spitz, MR Forman, Gorlova OY Associações entre a ingestão de colina e betaína e risco de câncer de pulmão. PLoS ONE. 2013; 8 : e54561 [ artigo livre de PMC ] [ PubMed ]
12. A ingestão de Zhang CX, Pan MX, Li B., Wang L., XF XF, Chen YM, Lin FY, Ho SC e betaína está inversamente associada ao risco de câncer de mama: um estudo de caso-controle de dois estágios na China. Cancer Sci. 2013; 104 : 250–258 doi: 10.1111 / cas.12064. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
13. Zhou RF, Chen XL, Zhou ZG, Zhang YJ, Lan QY, Liao GC, Chen YM, Zhu HL Ingestões dietéticas mais altas de colina e betaína estão associadas a um menor risco de câncer de fígado primário: um estudo de caso-controle. Sci. Representação 2017; 7 : 679. doi: 10.1038 / s41598-017-00773-w. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
15. Meck WH, Williams CL O processamento temporal simultâneo é sensível à disponibilidade de colina pré-natal em ratos adultos e idosos. Neuroreport. 1997; 8 : 3045–3051. doi: 10.1097 / 00001756-199709290-00009. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
16. Meck WH, Williams CL Impressão metabólica de colina pela sua disponibilidade durante a gestação: Implicações para a memória e processamento atencional durante toda a vida. Neurosci. Biobehav. Rev.2003; 27 : 385-399. doi: 10.1016 / S0149-7634 (03) 00069-1. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
17. Meck WH, Williams CL, Cermak JM, Blusztajn JK Os períodos de desenvolvimento da sensibilidade à colina fornecem um mecanismo ontogenético para regular a capacidade de memória e a demência relacionada à idade. Frente. Integrar Neurosci. 2007; 1 : 7 doi: 10.3389 / neuro.07.007.2007. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
18. Yang Y., Liu Z., Cermak JM, Tandon P., MR Sarkisian, Stafstrom CF, Neill JC, Blusztajn JK, Holmes GL Os efeitos protetores da suplementação de colina pré-natal na deficiência de memória induzida por crises. J. Neurosci. 2000; 20 : RC109. [ PubMed ]
19. Holmes GL, Yang Y., Liu Z., Cermak JM, SAR Sarkisian, Stafstrom CE, Neill JC, Blusztajn JK O comprometimento da memória induzido pela convulsão é reduzido pela suplementação de colina antes ou depois do status epilepticus. Epilepsia Res. 2002; 48 : 3–13. doi: 10.1016 / S0920-1211 (01) 00321-7. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
20 Glenn MJ, Kirby ED, Gibson EM, Wong-Goodrich SJ, J. Mellott TJ, Blusztajn JK, Williams CL declínios relacionados à idade no comportamento exploratório e marcadores de plasticidade hipocampal são atenuados pela suplementação de colina pré-natal em ratos. Cérebro Res. 2008; 1237 : 110–123. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.08.049. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
21. Wong-Goodrich SJ, Mellott T. J, Liu B., Blusztajn JK, Williams CL Experiência em labirinto aquático e suplementação de colina pré-natal promove diferencialmente a recuperação do hipocampo a longo prazo das convulsões na vida adulta. Hipocampo. 2011; 21 : 584-608. doi: 10.1002 / hipo.20783. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
22. Thomas JD, La Fiette MH, Quinn VR e Riley EP A suplementação com colina neonatal melhora os efeitos da exposição pré-natal ao álcool em uma tarefa de aprendizado com discriminação em ratos. Neurotoxicol. Teratol 2000; 22 : 703–711. doi: 10.1016 / S0892-0362 (00) 00097-0. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
23. Thomas JD, JS Biane, O’Bryan KA, O’Neill TM, Dominguez HD suplementação de colina após a exposição ao álcool no terceiro trimestre-equivalente atenua alterações comportamentais em ratos. Behav. Neurosci. 2007; 121 : 120–130. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.1.120. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
24. Ryan SH, Williams JK, Thomas JD A suplementação de colina atenua os déficits de aprendizagem associados à exposição neonatal ao álcool no rato: Efeitos da variação do tempo de administração da colina. Cérebro Res. 2008; 1237 : 91–100. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.08.048. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
25. Thomas JD, suplementação de Tran TD Choline atenua os déficits de rastreamento, mas não de atraso, dos condicionadores de olho em ratos expostos ao álcool durante o desenvolvimento. Hipocampo. 2011; 22: 619-630. doi: 10.1002 / hipo.20925. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
26. Otero NK, Thomas JD, Saski CA, Xia X., Kelly SJ Suplementação de Colina e Metilação de DNA no Hippocampus e no córtex pré-frontal de ratos expostos ao álcool durante o desenvolvimento. Álcool. Clin. Exp. Res. 2012; 36 : 1701-1709. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2012.01784.x [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
27. Schneider RD, Thomas JD Adolescente Suplementação Colina Atenua Déficits de Memória de Trabalho em Ratos Expostos ao Álcool Durante o Terceiro Trimestre Equivalente. Álcool. Clin. Exp. Res. 2016; 40 : 897-905. doi: 10.1111 / acer.13021. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
28. Nag N., Berger-Sweeney JE A suplementação de colina na dieta pós-natal altera o comportamento em um modelo de rato da síndrome de Rett. Neurobiol. Dis. 2007; 26 : 473-480. doi: 10.1016 / j.nbd.2007.02.003. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
29. Nag N., Mellott TJ e Berger-Sweeney JE Efeitos da suplementação de colina na dieta pós-natal sobre o volume cerebral regional motor e a expressão de fatores de crescimento em um modelo de camundongo da síndrome de Rett. Cérebro Res. 2008; 1237 : 101-109 doi: 10.1016 / j.brainres.2008.08.042. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
30. Ricceri L., De Filippis B., Fuso A., Laviola G. Hipofunção colinérgica em camundongos MeCP2?308: efeitos neurocomportamentais benéficos da suplementação de colina neonatal. Behav. Cérebro Res. 2011; 221 : 623-629. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.03.051. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
31. Ricceri L., De Filippis B., tratamento da síndrome de Laviola G. Rett em modelos de ratos: busca de metas e estratégias eficazes. Neurofarmacologia. 2013; 68 : 106–115. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.08.010. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
32. Lua J., Chen M., Gandhy SU, Strawderman M., Levitsky DA, Maclean KN, Strupp BJ A suplementação de colina perinatal melhora o funcionamento cognitivo e a regulação emocional no modelo de rato Ts65Dn da síndrome de Down. Behav. Neurosci. 2010; 124 : 346-361. doi: 10.1037 / a0019590. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
33. Kelley CM, Powers BE, R. Velazquez, Ash JA, SD Ginsberg, Strupp BJ, Mufson EJ Suplementação de colina materna altera diferencialmente o sistema colinérgico prosencein basal de jovens adultos Ts65Dn e camundongos disomic. J. Comp. Neurol 2014; 522 : 1390-1410. doi: 10.1002 / cne.23492. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
34. Strupp BJ, Powers BE, Velazquez R., Ash JA, Kelley CM, Alldred MJ, Strawderman M., Caudill MA, Mufson EJ, Ginsberg SD suplementação materna de colina: um tratamento pré-natal potencial para síndrome de Down e doença de Alzheimer. Curr. Alzheimer Res. 2016; 13 : 97-106 doi: 10.2174 / 1567205012666150921100311. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
35. Velazquez R., Ash JA, Powers BE, Kelley CM, Strawderman M., Luscher ZI, Ginsberg SD, Mufson EJ, Strupp BJ A suplementação de colina materna melhora a aprendizagem espacial e a neurogênese do hipocampo adulto no modelo de rato Ts65Dn da síndrome de Down. Neurobiol. Dis. 2013; 58 : 92-101. doi: 10.1016 / j.nbd.2013.04.016. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
36. Poderes, Kelley CM, Velazquez R., Ash JA, MS Strawderman, Alldred MJ, SD Ginsberg, Mufson EJ, Strupp BJ Suplementação de colina materna em um modelo de rato da síndrome de Down: Efeitos na atenção e núcleo basalis / substantia innominata neurônio morfologia na prole adulta. Neurociência. 2017; 340 : 501-514. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2016.11.001. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
37. Ash JA, R. Velazquez, CM Kelley, Powers BE, Ginsberg SD, Mufson EJ, Strupp BJ Suplementação de colina materna melhora o mapeamento espacial e aumenta o número de neurônios colinérgicos basebrain basal e tamanho em camundongos Ts65Dn idosos. Neurobiol. Dis. 2014; 70 : 32-42. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.06.001. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
38. Kelley CM, Ash JA, Powers BE, R. Velazquez, Alldred MJ, MD Ikonomovic, SD Ginsberg, Strupp BJ, Mufson EJ Efeitos da suplementação de colina materna sobre o sistema colinérgico Septohippocampal no modelo do rato Ts65Dn de síndrome de Down. Curr. Alzheimer Res. 2016; 13 : 84-96. doi: 10.2174 / 1567205012666150921100515. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
39. Jadavji NM, Emmerson JT, AJ MacFarlane, Willmore WG, Smith PD vitamina B e suplementação de colina aumenta a neuroplasticidade e recuperação após o acidente vascular cerebral. Neurobiol. Dis. 2017; 103 : 89-100. doi: 10.1016 / j.nbd.2017.04.001. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
40. Borges AA, El-Batah PN, Yamashita LF, Santana Ados S., Lopes AC, E. Freymuller-Haapalainen, Coimbra CG, Sinigaglia-Coimbra R. Efeito neuroprotetor da administração de colina oral depois de ischemia cerebral global em ratos. Nutr. Neurosci. 2015; 18 : 265-274. doi: 10.1179 / 1476830514Y.0000000125. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
41. Shaw GM, Carmichael SL, Yang W., Selvin S., Schaffer DM Ingestão alimentar periconcepcional de colina e betaína e defeitos do tubo neural na prole. Sou. J. Epidemiol. 2004; 160 : 102-109. doi: 10.1093 / aje / kwh187. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
43. Carmichael SL, Yang W., Shaw GM Ingestão de nutrientes periconcepcionais e riscos de defeitos do tubo neural na Califórnia. Defeitos de Nascimento Res. 2010; 88 : 670-678. doi: 10.1002 / bdra.20675. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
44. Lavery AM, Brender JD, Zhao H., A. Sweeney, M. Felkner, Suarez L., Canfield MA Ingestão dietética de defeitos de colina e do tubo neural em americanos mexicanos. Defeitos de Nascimento Res. 2014; 100 : 463-471. doi: 10.1002 / bdra.23236. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
45. Poly C., Massaro JM, Seshadri S., Wolf PA, Cho E., E. Krall, Jacques PF, Au R. A relação da colina dietética com o desempenho cognitivo e a hiperintensidade da substância branca na coorte de Framingham Offspring. Sou. J. Clin. Nutr. 2011; 94 : 1584-1591. doi: 10.3945 / ajcn.110.008938. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
46. Parnetti L., M. Mignini F., Tomassoni D., Traini E., Amenta F. precursores colinérgicos no tratamento do comprometimento cognitivo de origem vascular: abordagens ineficazes ou necessidade de reavaliação? J. Neurol. Sci. 2007; 257 : 264-269. doi: 10.1016 / j.jns.2007.01.043. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
47. Meck WH, Smith RA, Williams CL A suplementação de colina pré e pós-natal produz a facilitação a longo prazo da memória espacial. Dev. Psychobiol. 1998; 21 : 339-353. doi: 10.1002 / dev.420210405. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
48. Schenk F., Brandner C. Efeito indireto do tratamento da colina peri e pós-natal sobre habilidades de aprendizagem de lugar em ratos. Psicobiologia 1995; 23 : 302-313
49. Jones JP, Meck WH, Williams CL, Wilson WA e Swartzwelder HS A disponibilidade de colina para o desenvolvimento do feto de rato altera a potenciação de longo prazo do hipocampo adulto. Dev. Cérebro Res. 1999; 118 : 159–167. doi: 10.1016 / S0165-3806 (99) 00103-0. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
50. Tees RC, Mohammadi E. Os efeitos da suplementação dietética de colina neonatal sobre a aprendizagem espacial e configural de adultos e memória em ratos. Dev. Psychobiol. 1999; 35 : 226-240. doi: 10.1002 / (SICI) 1098-2302 (199911) 35: 3 <226 :: AID-DEV7> 3.0.CO; 2-H. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
51. Mellott TJ, Williams CL, Meck WH, Blusztajn JK A suplementação de colina pré-natal promove o desenvolvimento do hipocampo e aumenta a ativação de MAPK e CREB. FASEB J. 2004; 18 : 545-547 doi: 10.1096 / fj.03-0877fje. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
52. Buhusi CV, Lamoureux JA, Meck WH suplementação de colina pré-natal aumenta a sensibilidade ao processamento contextual de informações temporais. Cérebro Res. 2008; 1237 : 204-213 doi: 10.1016 / j.brainres.2008.08.072. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
53. Cheng RK, MacDonald CJ, Williams CL, Meck WH pré-natal suplementação de colina altera a temporização, emoção, e o desempenho da memória (TEMP) de adulto do sexo masculino e do sexo feminino ratos como indexado pelo reforço diferencial de programação comportamento de taxa baixa. Aprender. Mem. 2008; 15 : 153–162. doi: 10.1101 / lm.729408. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
54. Castro CA, Rudy JW A desnutrição precoce diminui seletivamente o desenvolvimento da navegação de sinalização distal, mas não proximal. Dev. Psychobiol. 1987; 20 : 521-537. doi: 10.1002 / dev.420200506. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
55. Boeke CE, Gillman MW, Dr. Hughes, Rifas-Shiman SL, Villamor E., Oken E. Consumo de colina durante a gravidez e cognição infantil aos 7 anos de idade. Sou. J. Epidemiol. 2013; 177 : 1338-1347. doi: 10.1093 / aje / kws395. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
56. Albright CD, Friedrich CB, Brown CE, Mar MH, Zeisel SH A disponibilidade de colina na dieta materna altera a mitose, a apoptose e a localização da proteína TOAD-64 no septo do rato fetal em desenvolvimento. Dev. Psychobiol. 1999; 115 : 123–129. doi: 10.1016 / S0165-3806 (99) 00057-7. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
57. Craciunescu CN, CD de Albright, Mar MH, Song J., Zeisel SH A disponibilidade de colina durante o desenvolvimento embrionário altera a mitose de células progenitoras no desenvolvimento do hipocampo de ratinho. J. Nutr. 2003; 133 : 3614-3618. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
58. Clelland CD, Choi M., Romberg C., Clemenson GD, Jr., Fragniere A., Tyers P., Jessberger S., Saksida LM, Barker RA, Gage FH, et al. Um papel funcional para a neurogênese do hipocampo adulto na separação de padrões espaciais. Ciência. 2009; 325 : 210-213. doi: 10.1126 / science.1173215. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
59. Kitamura T., Saitoh Y., Takashima N., Murayama A., Niibori Y., Ageta H., M. Sekiguchi, Sugiyama H., Inokuchi K. A neurogese adulta modula o perdo dependente do hipocampo da memia associativa do medo. Célula. 2009; 139 : 814-827. doi: 10.1016 / j.cell.2009.10.020. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
60. Gonçalves JT, Schafer ST, Gage FH Neurogênese do adulto no hipocampo: das células-tronco ao comportamento. Célula. 2016; 167 : 897-914. doi: 10.1016 / j.cell.2016.10.021. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
61. Glenn MJ, Gibson EM, Kirby ED, Mellott TJ, J. Blusztajn, Williams CL A disponibilidade pré-natal de colina modula a neurogênese do hipocampo e respostas neurogênicas a experiências enriquecedoras em ratas adultas. EUR. J. Neurosci. 2007; 25 : 2473-2482. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05505.x. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
62. Mellott TJ, Huleatt OM, Shade BN, Pender SM, Liu YB, Slack BE, Blusztajn JK A suplementação de colina perinatal reduz a amiloidose e aumenta a expressão da colina acetiltransfera no hipocampo dos camundongos modelo APPswePS1dE9 da doença de Alzheimer. PLoS ONE. 2017; 12 : e0170450 [ artigo livre de PMC ] [ PubMed ]
63. Sandstrom NJ, Loy R., Williams CL A suplementação pré-natal de colina aumenta os níveis de NGF no hipocampo e no córtex frontal de ratos jovens e adultos. Cérebro Res. 2002; 947 : 9–16. doi: 10.1016 / S0006-8993 (02) 02900-1. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
64. Mellott TJ, Follettie MT, Diesl V, Hill AA, Lopez-Coviella I., Blusztajn JK A disponibilidade pré-natal de colina modula a expressão do gene hipocampal e cortical cerebral. FASEB J. 2007; 21 : 1311–1323. doi: 10.1096 / fj.06-6597com. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
65. Napoli I., Blusztajn JK, Mellott TJ suplementação de colina pré-natal em ratos aumenta a expressão de IGF2 e seu receptor IGF2R e aumenta a liberação de acetilcolina induzida por IGF2 no hipocampo e no córtex frontal. Cérebro Res. 2008; 1237 : 124–135. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.08.046. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
66. Williams CL, Meck WH, Heyer D., Loy R. Hipertrofia de neurônios do prosencéfalo basal e memória visuoespacial aumentada em ratos suplementados com colina perinatal. Cérebro Res. 1998; 794 : 225-238. doi: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00229-7. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
67. Fibiger HC Mecanismos colinérgicos na aprendizagem, memória e demência: Uma revisão de evidências recentes. Tendências Neurosci. 1991; 14 : 220–223. doi: 10.1016 / 0166-2236 (91) 90117-D. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
68. Transportadores de Sarter M., Parikh V. Choline, transmissão colinérgica e cognição. Nat. Rev. Neurosci. 2005; 6 : 48-56. doi: 10.1038 / nrn1588. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
69. Cermak JM, Holler T., DA Jackson, Blusztajn JK A disponibilidade pré-natal de colina modifica o desenvolvimento do sistema colinérgico do hipocampo. FASEB J. 1998; 12 : 349-357 [ PubMed ]
70. Sweatt JD A cascata de MAP cinase neuronal: Um sistema de integração de sinal bioquímico que auxilia a plasticidade sináptica e a memória. J. Neurochem. 2001; 76 : 1-10. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00054.x. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
71. Nicoll RA Uma Breve História da Potenciação de Longo Prazo. Neurônio 2017; 93 : 281-290. doi: 10.1016 / j.neuron.2016.12.015. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
72. Pyapali GK, Turner DA, CL Williams, Meck WH, Swartzwelder HS A suplementação dietética de colina pré-natal diminui o limiar para a indução de potenciação a longo prazo em ratos adultos jovens. J. Neurophysiol. 1998; 79 : 1790-1796. [ PubMed ]
74. Jones PA Funções da metilação do DNA: ilhas, locais de partida, corpos de genes e além. Nat. Rev.2012; 13 : 484-492. doi: 10.1038 / nrg3230. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
75. Jones PA, Liang G. Repensando como os padrões de metilação do DNA são mantidos. Nat. Rev. 2009; 10 : 805–811. doi: 10.1038 / nrg2651. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
76. Chen ZX, Riggs AD metilação do DNA e desmetilação em mamíferos. J. Biol. Chem. 2011; 286 : 18347-18353. doi: 10.1074 / jbc.R110.205286. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
77. Blusztajn JK, Mellott TJ Choline nutrição programas de desenvolvimento do cérebro via DNA e metilação de histonas. Cent. Nerv. Syst. Agentes Med. Chem. 2012; 12 : 82-94. doi: 10.2174 / 187152412800792706. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
78. Kovacheva VP, Mellott TJ, Davison JM, Wagner N., I. Lopez-Coviella, Schnitzler AC, Blusztajn JK A deficiência de colina gestacional causa a hipermetilação do DNA global e do gene Igf2 por supra-regulação da expressão de Dnmt1. J. Biol. Chem. 2007; 282 : 31777-31788. doi: 10.1074 / jbc.M705539200. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
79. Lopes S., Lewis A., Hajkova P., Dean W., Oswald J., Forne T., Murrell A., Constancia M., Bartolomei M., Walter J., et al. Modificações epigenéticas em um cluster imprinting são controladas por uma hierarquia de DMRs sugerindo interações de longo alcance da cromatina. Murmurar. Mol. Genet 2003; 12 : 295–305. doi: 10.1093 / hmg / ddg022. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
80. WG Chen, Chang Q., YX Lin, Meissner A., ??AE ocidental, Griffith EC, Jaenisch R., Greenberg ME A desrepressão da transcrição do BDNF envolve a fosforilação dependente do cálcio de MeCP2. Ciência. 2003; 302 : 885-889. doi: 10.1126 / science.1086446. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
81. Martinowich K., Hattori D., Wu H., Fouse S., He F., Hu Y., Fan GP, ??Sun YE Remodelação da cromatina relacionada com a metilação do ADN na regulação do gene Bdnf dependente da actividade. Ciência. 2003; 302 : 890-893. doi: 10.1126 / science.1090842. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
82. Levenson JM, Roth TL, Lubin FD, Miller CA, Huang IC, Desai P., Malone LM, Sweatt JD Evidência que DNA (cytosine-5) methyltransferase regula plasticidade sináptica no hipocampo. J. Biol. Chem. 2006; 281 : 15763-15773. doi: 10.1074 / jbc.M511767200. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
83. Nelson ED, Kavalali ET, Monteggia LM Supressão dependente da atividade de neurotransmissão em miniatura através da regulação da metilação do DNA. J. Neurosci. 2008; 28 : 395-406. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3796-07.2008. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
84. Yossifoff M., Kisliouk T., Meiri N. Alterações dinâmicas na metilação do DNA durante o estabelecimento do controle térmico afetam a ligação do CREB ao promotor do fator neurotrófico derivado do cérebro. EUR. J. Neurosci. 2008; 28 : 2267–2277. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06532.x [ PubMed ] [ referência cruzada ]
85. Miller CA, Sweatt JD A modificação covalente do DNA regula a formação da memória. Neurônio 2007; 53 : 857-869. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.02.022. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
86. Lubin FD, Roth TL, Sweatt JD Regulação epigenética da transcrição do gene BDNF na consolidação da memória do medo. J. Neurosci. 2008; 28 : 10576-10586. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1786-08.2008. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
87. Feng J., Zhou Y., Campbell SL, T. Le, Li E., Sweatt JD, Silva AJ, Fan G. Dnmt1 e Dnmt3a mantêm a metilação do DNA e regulam a função sináptica em neurônios do prosencéfalo adulto. Nat. Neurosci. 2010; 13 : 423-430. doi: 10.1038 / nn.2514. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
88. Webb WM, Sanchez RG, Perez G., Butler AA, Hauser RM, Rich MC, O’Bierne AL, Jarome TJ, Lubin FD Associação dinâmica de marcas epigenéticas H3K4me3 e DNA 5hmC no hipocampo dorsal e córtex cingulado anterior após reativação de uma memória de medo. Neurobiol. Aprender. Mem. 2017; 142 : 66-78. doi: 10.1016 / j.nlm.2017.02.010. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
89. Chen R., Zhang Q., Duan X., York P., Chen GD, Yin P., Zhu H., Xu M., Chen P., Wu Q., et al. O leitor UHRF2 de 5-hidroximetilcitosina (5 hmC) é necessário para níveis normais de 5 hmC em cérebro adulto de ratinho e aprendizagem e memória espacial. J. Biol. Chem. 2017; 292 : 4533-4543. doi: 10.1074 / jbc.M116.754580. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
90. Kennedy AJ, Rahn EJ, Paulukaitis BS, Savell KE, Kordasiewicz HB, Wang J., Lewis JW, Posey J., Estranho SK, Guzman-Karlsson MC, e outros. Tcf4 regula a plasticidade sináptica, a metilação do DNA e a função da memória. Representante Celular 2016; 16 : 2666–2685. doi: 10.1016 / j.celrep.2016.08.004. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
91. Penner MR, RR Parrish, Hoang LT, TL Roth, Lubin FD, Barnes CA Alterações relacionadas à idade na transcrição Egr1 e metilação do DNA dentro do hipocampo. Hipocampo. 2016; 26 : 1008-1020. doi: 10.1002 / hipo.22583. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
92. Halder R., Hennion M., Vidal RO, Shomroni O., Rahman RU, Rajput A., Centeno TP, van Bebber F., V. Capece, Garcia Vizcaino JC, et al. Alterações de metilação do DNA em genes de plasticidade acompanham a formação e manutenção da memória. Nat. Neurosci. 2016; 19 : 102-110. [ PubMed ]
93. Roth ED, Roth TL, Money KM, SenGupta S., Eason DE, Metilação do DNA de Sweatt JD regula a representação espacial neurofisiológica na formação da memória. Neuroepigenética. 2015; 2 : 1–8. doi: 10.1016 / j.nepig.2015.03.001. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
94. Morris MJ, Adachi M., Na ES, Monteggia LM Papel seletivo para DNMT3a em aprendizagem e memória. Neurobiol. Aprender. Mem. 2014; 115 : 30-37. doi: 10.1016 / j.nlm.2014.06.005. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
95. Rudenko A., Dawlaty MM, Seo J., Cheng AW, Meng J., Le T., Faull KF, Jaenisch R., Tsai LH Tet1 são críticos para a expressão do gene regulado pela actividade neuronal e para a extinção da memória. Neurônio 2013; 79 : 1109–1122. doi: 10.1016 / j.neuron.2013.08.003. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
96. Kaas GA, Zhong C., Eason DE, Ross DL, RV Vachhani, Ming GL, Rei JR, Canção H., Sweatt JD TET1 controla a hidroxilação da 5-metilcitosina do SNC, desmetilação activa do ADN, transcrição genética e formação de memória. Neurônio 2013; 79 : 1086-1093. doi: 10.1016 / j.neuron.2013.08.032. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
97. Acharya MM, Hattiangady B., Shetty AK Progresso em estratégias neuroprotetoras para prevenir a epilepsia. Prog. Neurobiol. 2008; 84 : 363-404. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2007.10.010. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
98. Wong-Goodrich SJ, Mellott TJ, Glenn MJ, Blusztajn JK, Williams CL A suplementação de colina pré-natal atenua a resposta neuropatológica ao status epilepticus no hipocampo de rato adulto. Neurobiol. Dis. 2008; 30 : 255–269. doi: 10.1016 / j.nbd.2008.01.008. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
99. Wong-Goodrich SJ, Glenn MJ, Mellott TJ, J. Blusztajn, Meck WH, Williams CL Memória espacial e plasticidade do hipocampo são diferencialmente sensíveis à disponibilidade de colina na idade adulta como uma função do fornecimento de colina no útero. Cérebro Res. 2008; 1237 : 153–166. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.08.074. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
100. Parker SE, Mai CT, Canfield MA, Rickard R., Wang Y., Meyer RE, Anderson P., Mason CA, Collins JS, Kirby RS, et al. Estimativas atualizadas de Prevalência Nacional de Nascimento para defeitos congênitos selecionados nos Estados Unidos, 2004-2006. Defeitos de Nascimento Res. 2010; 88 : 1008-1016. doi: 10.1002 / bdra.20735. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
101. Karmiloff-Smith A., T. Al-Janabi, D’Souza H., Groet J., Massand E., Mok K., Startin C., Fisher E., Hardy J., Nizetic D., e outros . A importância de entender as diferenças individuais na síndrome de Down. F1000Research. 2016; 5 doi: 10.12688 / f1000research.7506.1. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
102. Reeves RH, Irving NG, Moran TH, Wohn A., Kitt C., SS Sisodia, Schmidt C., Bronson RT, Davisson MT Um modelo de rato para síndrome de Down apresenta déficits de aprendizagem e de comportamento. Nat. Genet 1995; 11 : 177–184. doi: 10.1038 / ng1095-177. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
103. Bourc’his D., Xu GL, Lin CS, Bollman B., Bestor TH Dnmt3L e o estabelecimento de impressões genômicas maternas. Ciência. 2001; 294 : 2536-2539. doi: 10.1126 / science.1065848. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
104. Chedin F., Lieber MR, Hsieh CL A proteína DNMT3L do tipo DNA metiltransferase estimula a metilação de novo por Dnmt3a. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 2002; 99 : 16916–16921. doi: 10.1073 / pnas.262443999. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
105. Mendioroz M., Do C., Jiang X., Liu C., Darbary HK, Lang CF, Lin J., Thomas A., Abu-Amero S., Stanier P., et al. Efeitos trans de aneuploidias cromossômicas nos padrões de metilação do DNA na síndrome de Down humana e em modelos de camundongos. Genoma Biol. 2015; 16 : 263. doi: 10.1186 / s13059-015-0827-6. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
106. Do C., Xing Z., Yu YE, Tycko B. Efeitos epigenéticos trans-acting de aneuploidias cromossômicas: Lições de síndrome de Down e modelos de ratos. Epigenômica. 2017; 9 : 189–207. doi: 10.2217 / epi-2016-0138. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
107. Fasolino M., Zhou Z. O Papel Crucial da Metilação do DNA e MeCP2 na Função Neuronal. Genes 2017; 8 : 141 doi: 10,3390 / genes8050141. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
108. Ward BC, Agarwal S., Wang K., Berger-Sweeney J., Kolodny NH Estudo longitudinal de ressonância magnética do cérebro em um modelo de camundongo da síndrome de Rett e os efeitos da colina. Neurobiol. Dis. 2008; 31 : 110–119. doi: 10.1016 / j.nbd.2008.03.009. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
109. Ward BC, Kolodny NH, N. Nag, Berger-Sweeney JE Alterações neuroquímicas em um modelo de rato da síndrome de Rett: Alterações ao longo do tempo e em resposta à suplementação nutricional de colina perinatal. J. Neurochem. 2009; 108 : 361-371 doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05768.x. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
110. Stevens KE, Adams CE, Yonchek J., C. Hickel, Danielson J., Kisley MA Melhoria permanente na inibição sensorial deficiente em camundongos DBA / 2 com aumento da colina perinatal. Psicofarmacologia. 2008; 198 : 413-420. doi: 10.1007 / s00213-008-1170-3. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
111. Cantor P., Feldon J., Yee BK Os camundongos DBA / 2 são associados a endofenótipos do tipo esquizofrenia? Contraste comportamental com camundongos C57BL / 6. Psicofarmacologia. 2009; 206 : 677-698. [ PubMed ]
112. Greenwood TA, LC Lazzeroni, Calkins ME, Freedman R., MF Verde, Gur RE, Gur RC, GA Light, Nuechterlein KH, Olincy A., et al. Avaliação genética de endofenótipos adicionais do Consortium on the Genetics of Schizophrenia Family Study. Esquizofr. Res. 2016; 170 : 30–40. doi: 10.1016 / j.schres.2015.11.008. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
113. Singh S., Kumar A., ??Agarwal S., Phadke SR, Jaiswal Y. Visão genética da esquizofrenia: perspectivas passadas e futuras. Gene. 2014; 535 : 97-100. doi: 10.1016 / j.gene.2013.09.110. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
114. Stevens KE, K Choo, Stitzel JA, Marks MJ, Adams CE Melhorias a longo prazo na inibição sensorial com suplementação de colina gestacional ligada a alfa7 receptores nicotínicos através de estudos em ratos mutação nula Chrna7. Cérebro Res. 2014; 1552 : 26–33. doi: 10.1016 / j.brainres.2014.01.022. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
115. Jankowsky JL, Slunt HH, T. Ratovitski, Jenkins NA, Copeland NG, Borchelt DR Co-expressão de múltiplos transgenes em CNS de camundongo: Uma comparação de estratégias. Biomol. Eng. 2001; 17 : 157–165. doi: 10.1016 / S1389-0344 (01) 00067-3. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
116. Götz J., Ittner LM Modelos animais de doença de Alzheimer e demência frontotemporal. Nat. Rev.2008; 9 : 532-544. doi: 10.1038 / nrn2420. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
117. Jankowsky JL, DJ de Fadale, Anderson J., GM de Xu, V. de Gonzales, NA de Jenkins, Copeland NG, Lee MK, Younkin LH, SL de Wagner, e outros. As presenilinas mutantes elevam especificamente os níveis do péptido beta-amiloide de 42 resíduos in vivo: Evidência de aumento de uma gama-secretase específica de 42. Murmurar. Mol. Genet 2004; 13 : 159-170. doi: 10.1093 / hmg / ddh019. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
118. Savonenko A., GM Xu, T. Melnikova, Morton JL, V. Gonzales, MP Wong, Preço DL, Tang F., Markowska AL, DR Borchelt déficits de memória parecidos com episódios no modelo de rato APPswe / PS1dE9 da doença de Alzheimer : Relacionamentos com a deposição de beta-amilóide e anormalidades de neurotransmissores. Neurobiol. Dis. 2005; 18 : 602-617 doi: 10.1016 / j.nbd.2004.10.022. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
119. Park JH, Widi GA, Gimbel DA, Harel NY, Lee DH, Strittmatter SM O receptor Nogo subcutâneo remove o cérebro amilóide beta e melhora a memória espacial em camundongos transgênicos de Alzheimer. J. Neurosci. 2006; 26 : 13279–13286. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4504-06.2006. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
120. O’Leary TP, Brown RE Aprendizagem visuo-espacial e déficits de memória no labirinto Barnes no modelo de camundongo APPswe / PS1dE9 de 16 meses de idade da doença de Alzheimer. Behav. Cérebro Res. 2009; 201 : 120-127 doi: 10.1016 / j.bbr.2009.01.039. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
121. Gimbel DA, Nygaard HB, Coffey EE, Gunther EC, Lauren J., Gimbel ZA, Strittmatter SM O enfraquecimento da memória em murganhos transgénicos de Alzheimer requer proteína priónica celular. J. Neurosci. 2010; 30 : 6367-6374. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0395-10.2010. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
122. Kemppainen S., Rantamaki T., Jeronimo-Santos A., Lavasseur G., Autio H., Karpova N., Karkkainen E., Staven S., Miranda HV, Outeiro TF, et al. A sinalização do receptor TrkB prejudicada contribui para o comprometimento da memória em camundongos APP / PS1. Neurobiol. Envelhecimento. 2011; 33 : 1122.e23-1122.e39. doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2011.11.006. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
123. Perez SE, Dar S., MD Ikonomovic, Dekosky ST, Mufson EJ Degeneração do prosencéfalo colinérgico no ratinho transgénico APPswe / PS1DeltaE9. Neurobiol. Dis. 2007; 28 : 3–15. doi: 10.1016 / j.nbd.2007.06.015. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
124. Machova E., V. Rudajev, Smyckova H., Koivisto H., Tanila H., Dolezal V. O dano colinérgico funcional desenvolve-se com o acúmulo de amilóide em camundongos transgênicos APPswe / PS1dE9 jovens adultos. Neurobiol. Dis. 2010; 38 : 27-35. doi: 10.1016 / j.nbd.2009.12.023. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
125. Payette DJ, Xie J., Guo Q. Redução na captação de colina mediada por CHT1 em neurônios primários de camundongos knock-in mutantes de presenilina-1 M146V. Cérebro Res. 2007; 1135 : 12–21. doi: 10.1016 / j.brainres.2006.12.005. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
126. Vá para Y., Niidome T., Hongo H., Akaike A., Kihara T., Sugimoto H. Regulação muscarínica prejudicada da transmissão sináptica excitatória no modelo de rato APPswe / PS1dE9 da doença de Alzheimer. EUR. J. Pharmacol. 2008; 583 : 84-91. doi: 10.1016 / j.ejphar.2008.01.030. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
127. Nikolajsen GN, Jensen MS, West MJ Comprimento do axônio colinérgico reduzido em 300 metros no cérebro de um modelo de camundongo com Alzheimer. Neurobiol. Envelhecimento. 2011; 32 : 1927-1931 doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2011.05.006. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
128. Burke RM, Norman TA, Haydar TF, Slack BE, Leeman SE, Blusztajn JK, Mellott TJ A BMP9 melhora a amiloidose e o defeito colinérgico em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 2013; 110 : 19567–19572. doi: 10.1073 / pnas.1319297110. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
129. Sanchez-Mut JV, Aso E., Panayotis N., Lott I., Dierssen M., A. Rabano, Urdinguio RG, Fernandez AF, A. Astudillo, Martin-Subero JI, et al. Mapa de metilação do DNA do mouse e do cérebro humano identifica genes alvo na doença de Alzheimer. Cérebro. 2013; 136 : 3018–3027. doi: 10.1093 / brain / awt237. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
130. Gauthier S., Reisberg B., Zaudig M., Petersen RC, Ritchie K., Broich K., Belleville S., Brodaty H., Bennett D., Chertkow H., et al. Comprometimento cognitivo leve. Lanceta. 2006; 367 : 1262-1270. doi: 10.1016 / S0140-6736 (06) 68542-5. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
131. Haense C., Kalbe E., Herholz K., Hohmann C., Neumaier B., Krais R., Heiss WD Função do sistema colinérgico e cognição no comprometimento cognitivo leve. Neurobiol. Envelhecimento. 2012; 33 : 867-877. doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2010.08.015. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
132. Sarter M., Bruno JP Origens do desenvolvimento do declínio relacionado à idade na função colinérgica cortical e habilidades cognitivas associadas. Neurobiol. Envelhecimento. 2004; 25 : 1127-1139. doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2003.11.011. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
133. Whitehouse PJ, Price DL, RG Struble, Clark AW, Coyle JT, DeLong MR Doença de Alzheimer e demência senil: Perda de neurônios no prosencéfalo basal. Ciência. 1982; 215 : 1237–1239. doi: 10.1126 / science.7058341. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
134. Bowen DM, Allen SJ, J. Benton, Goodhardt MJ, Haan EA, Palmer AM, Sims NR, Smith CCT, Spillane JA, Esiri MM, et al. Avaliação bioquímica da disfunção serotoninérgica e colinérgica e atrofia cerebral na doença de Alzheimer. J. Neurochem. 1983; 41 : 266-272. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1983.tb11838.x. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
135. Mufson EJ, Counts SE, Perez SE, Ginsberg SD Sistema colinérgico durante a progressão da doença de Alzheimer: implicações terapêuticas. Especialista Rev. Neurother. 2008; 8 : 1703–1718. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
136. Grothe M., Heinsen H., Teipel SJ Atrofia do prosencéfalo basal colinérgico na faixa etária adulta e nos estágios iniciais da doença de Alzheimer. Biol. Psiquiatria. 2012; 71 : 805-813. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.019. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
137. Mellott TJ, Pender SM, Burke RM, Langley EA, Blusztajn O JK IGF2 melhora a amiloidose, aumenta a expressão do marcador colinérgico e aumenta os níveis de BMP9 e neurotrofina no hipocampo dos ratos do modelo da doença de Alzheimer de APPswePS1dE9. PLoS ONE. 2014; 9 : e94287 [ artigo livre de PMC ] [ PubMed ]
138. Kamphuis W., Mamber C., Moeton M., Kooijman L., Sluijs JA, Jansen AH, Verveer M., de Groot LR, Smith VD, Rangarajan S., et al. Isoformas da GFAP em cérebro de camundongos adultos com foco em astrócitos neurogênicos e astrogliose reativa em modelos de camundongos da doença de Alzheimer. PLoS ONE. 2012; 7 : e42823 [ artigo livre de PMC ] [ PubMed ]
139. Kamphuis W., M. Orre, Kooijman L., M. Dahmen, Hol EM proliferação celular diferencial no córtex do modelo de rato APPswePS1dE9 doença de Alzheimer. Glia 2012; 60 : 615-629. [ PubMed ]
140. Osborn LM, W de Kamphuis, Wadman WJ, Hol EM Astrogliosis: Um jogador integral na patogênese da doença de Alzheimer. Prog. Neurobiol. 2016; 144 : 121–141. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2016.01.001. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
141. Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, Bennett DA, doença de Evans DA Alzheimer na população dos EUA – Estimativas de prevalência utilizando o censo de 2000. Arco. Neurol 2003; 60 : 1119–1122. doi: 10.1001 / archneur.60.8.1119. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
142. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D., M. Pericak-Vance, Enghild J., GS Salvesen, AD de rosas Apolipoproteína E: High-avidez de ligação a b-amilóide e aumento da frequência do alelo tipo 4 em famílias de início tardio Doença de Alzheimer. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 1993; 90 : 1977-1981. doi: 10.1073 / pnas.90.5.1977. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
143. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Rosas AD, Haines JL, Pericak-Vance MA Dose de gene do alelo de apolipoproteína E tipo 4 e o risco de doença de Alzheimer em famílias de início tardio. Ciência. 1993; 261 : 921-923. doi: 10.1126 / science.8346443. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
144. Farrer LA, LA de Cupples, Haines JL, Hyman B., Kukull WA, Mayeux R., Myers RH, Pericak-Vance MA, N de Risch, Van Duijn CM Efeitos de idade, sexo, e afiliação étnica na associação entre apolipoprotein E genótipo e doença de Alzheimer – Uma meta-análise. JAMA 1997; 278 : 1349-1356. doi: 10.1001 / jama.1997.03550160069041. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
145. Genin E., Hannequin D., Wallon D., Sleegers K., Hiltunen M., Combarros O., Bullido MJ, Engelborghs S., De Deyn P., Berr C., et al. APOE e doença de Alzheimer: um gene importante com herança semi-dominante. Mol. Psiquiatria. 2011; 16 : 903-907. doi: 10.1038 / mp.2011.52. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
146. Jonsson T., Atwal JK, Steinberg S., Snaedal J., Jonsson PV, Bjornsson S., Stefansson H., Sulem P., Gudbjartsson D., Maloney J., et ai. Uma mutação na APP protege contra a doença de Alzheimer e o declínio cognitivo relacionado à idade. Natureza. 2012; 488 : 96-99. doi: 10.1038 / nature11283. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
147. Losh M., Piven J. Social-cognition e o amplo fenótipo do autismo: Identificando fenótipos geneticamente significativos. J. Child Psychol. Psiquiatria Allied Discip. 2007; 48 : 105–112. doi: 10.1111 / j.1469-7610.2006.01594.x [ PubMed ] [ referência cruzada ]
148. Associação Americana de Psiquiatria. Critérios Diagnósticos do DSM-IV-TR. Associação Americana de Psiquiatria; Washington, DC, EUA: 2000.
149. Lord C., Leventhal LB, Cook EH, Jr. Quantificação do fenótipo em transtornos do espectro do autismo. Sou. J. Med. Genet 2001; 105 : 36-38. doi: 10.1002 / 1096-8628 (20010108) 105: 1 <36 :: AID-AJMG1053> 3.0.CO; 2-4. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
150. Lord C., Risi S., DiLavore PS, Shulman C., Thurm A., Pickles A. Autismo de 2 a 9 anos de idade. Arco. Gen. Psiquiatria. 2006; 63 : 694–701. doi: 10.1001 / archpsyc.63.6.694. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
151. Volkmar FR, Lorde C., Bailey A., Schultz RT, Klin A. Autismo e transtornos invasivos do desenvolvimento. J. Child Psychol. Psiquiatria Allied Discip. 2004; 45 : 135-170. doi: 10.1046 / j.0021-9630.2003.00317.x [ PubMed ] [ referência cruzada ]
152. De la Torre-Ubieta L., Ganhou H., Stein JL, Geschwind DH Avançando o entendimento de mecanismos de doença de autismo por genética. Nat. Med. 2016; 22 : 345-361 doi: 10.1038 / nm.4071. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
153. Suren P., Roth C., Bresnahan M., Haugen M., Hornig M., Hirtz D., Lie KK, Lipkin WI, Magnus P., Reichborn-Kjennerud T., et ai. Associação entre uso materno de suplementos de ácido fólico e risco de transtornos do espectro do autismo em crianças JAMA 2013; 309 : 570-577. doi: 10.1001 / jama.2012.155925. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
154. Schmidt RJ, Hansen RL, Hartiala J., Allayee H., Schmidt LC, DJ Tancredi, Tassone F., Hertz-Picciotto I. Vitaminas pré-natais, variantes gênicas do metabolismo de um carbono e risco de autismo. Epidemiologia. 2011; 22 : 476-485. doi: 10.1097 / EDE.0b013e31821d0e30. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
155. Pobbe RL, Defensor EB, Pearson BL, Bolívar VJ, Blanchard DC, Blanchard RJ Geral e ansiedade social na linhagem de camundongos BTBR T + tf / J. Behav. Cérebro Res. 2011; 216 : 446-451. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.08.039. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
156. Pobbe RL, Pearson BL, Defensor EB, Bolívar VJ, Blanchard DC, Blanchard RJ Expressão de comportamentos sociais de C57BL / 6J contra CTBR endogâmicas de rato no sistema de toca visível. Behav. Cérebro Res. 2010; 214 : 443-449. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.06.025. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
157. McFarlane HG, Kusek G.K., Yang M., Phoenix JL, Bolívar VJ, Crawley JN Fenótipos comportamentais semelhantes a autismo em ratinhos BTBR T + tf / J. Genes Brain Behav. 2008; 7 : 152–163. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2007.00330.x. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
158. Silverman JL, Tolu SS, Barkan CL, Crawley JN O comportamento de auto-alisamento repetitivo no modelo de autismo de ratinho BTBR é bloqueado pelo MPEP antagonista de mGluR5. Neuropsicofarmacologia. 2010; 35 : 976-989. doi: 10.1038 / npp.2009.201. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
159. Wohr M., Roullet FI, Crawley JN Redução da marcação do odor e vocalizações ultra-sônicas no modelo de autismo do camundongo BTBR T + tf / J. Genes Brain Behav. 2011; 10 : 35–43. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00582.x. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
160. Yang M., Scattoni ML, Zhodzishsky V., Chen T., Caldwell H., Young WS, McFarlane HG, Crawley JN Comportamentos de abordagem social são semelhantes em ciclos de iluminação convencionais versus reversos, e em replicações através de coortes, em BTBR T + tf / J, C57BL / 6J e camundongos mutantes do receptor 1B de vasopressina. Frente. Behav. Neurosci. 2007; 1 : 1 doi: 10.3389 / neuro.08.001.2007. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
161. Langley EA, Krykbaeva M, Blusztajn JK, Mellott TJ O alto consumo materno de colina durante a gravidez e a amamentação alivia os déficits na interação social e melhora os comportamentos parecidos com a ansiedade no modelo de autismo BTBR T + Itpr3tf / J. Behav. Cérebro Res. 2015; 278 : 210-220. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.09.043. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
162. Jensen HH, Batres-Márquez SP, Carriquiry A., Schalinske KL Colina nas dietas da população dos EUA: NHANES, 2003-2004. FASEB J. 2007; 21 : LB46.
163. Cho E., Holmes MD, Hankinson SE, Willett WC Colina e ingestão de betaína e risco de câncer de mama entre as mulheres pós-menopáusicas. Fr. J. Câncer. 2010; 102 : 489-494. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605510. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
164. Wallace TC, Fulgoni VL, 3ª Avaliação da ingestão total de colina nos Estados Unidos. Geléia. Coll. Nutr. 2016; 35 : 108–112. [ PubMed ]
165. Barany M., Chang YC, Arus C., T. Rustan, Frey WH Aumento de glicerol-3-fosforilcolina no cérebro de Alzheimer pós-morte. Lanceta. 1985; 1 : 517 doi: 10.1016 / S0140-6736 (85) 92114-2. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
166. Pettegrew JW, Panchalingam K., Moossy J., Martinez J., Rao G., Boller F. Correlação de espectroscopia de ressonância magnética de fósforo-31 e achados morfológicos na doença de Alzheimer. Arco. Neurol 1988; 45 : 1093-1096. doi: 10.1001 / archneur.1988.00520340047010. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
Os níveis de intermediários catabólicos de fosfolipídios, glicerofosfocolina e glicerofosfoetanolamina, são elevados em cérebros da doença de Alzheimer, mas não de pacientes com síndrome de Down. Cérebro Res. 1990; 536 : 240-244. doi: 10.1016 / 0006-8993 (90) 90030-F. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
168. Nitsch RM, Blusztajn JK, Pittas AG, Slack BE, JD Growdon, Wurtman RJ Evidência de um defeito de membrana em cérebro de doença de Alzheimer. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 1992; 89 : 1671-1675. doi: 10.1073 / pnas.89.5.1671. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
169. Wells K., Farooqui AA, Liss L., Horrocks LA Fosfolipídios de membrana neural na doença de Alzheimer. Neurochem. Res. 1995; 20 : 1329-1333. doi: 10.1007 / BF00992508. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
170. Ginsberg L., Rapique S., Xuereb JH, SI de Rapoport, Gershfeld NL Doença e especificidade anatômica de deficiência de plasmamalogen de etanolamine em cérebro de doença de Alzheimer. Cérebro Res. 1995; 698 : 223-226. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00931-F. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
171. Farooqui AA, Rapoport SI, Horrocks LA Alterações fosfolipídicas da membrana na doença de Alzheimer: Deficiência de plasmalogénios da etanolamina. Neurochem. Res. 1997; 22 : 523–527. doi: 10.1023 / A: 1027380331807. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
172. Guan ZZ, Wang YA, Cairns NJ, PL Lant, Dallner G., Sindelar PJ Diminuir e modificações estruturais do plasmalogen phosphatidylethanolamine no cérebro com a doença de Alzheimer. J. Neuropathol. Exp. Neurol 1999; 58 : 740–747. doi: 10.1097 / 00005072-199907000-00008. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
173. Han XL, Holtzman DM, McKeel DW, Jr. Deficiência de plasmalogênio em indivíduos com doença de Alzheimer precoce e em modelos animais: Caracterização molecular usando espectrometria de massa de ionização por eletrospray. J. Neurochem. 2001; 77 : 1168–1180. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00332.x [ PubMed ] [ referência cruzada ]
174. Martin V., Fabelo N., Santpere G., Puig B., Marin R., Ferrer I., Diaz M. Alterações lipídicas em jangadas lipídicas do córtex cerebral humano da doença de Alzheimer. J. Alzheimers Dis. 2010; 19 : 489-502. doi: 10.3233 / JAD-2010-1242. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
175. Igarashi M., Ma K., Gao F., HW Kim, Rapoport SI, Rao JS Concentrações de plasmalogênio de colina e ácidos graxos fosfolipídicos no córtex pré-frontal da doença de Alzheimer. J. Alzheimers Dis. 2011; 24 : 507-517 [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
176. Cunnane SC, Schneider JA, Tangney C., Tremblay-Mercier J., Fortier M., DA Bennett, Morris MC Plasma e perfis de ácidos graxos no cérebro em comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer. J. Alzheimers Dis. 2012; 29 : 691-697. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
177. Yuki D., Sugiura Y., Zaima N., Akatsu H., Takei S., Yao I., Maesako M., Kinoshita A., Yamamoto T., Kon R., et al. O DHA-PC e o PSD-95 diminuem após a perda de sinaptofisina e antes da perda neuronal em pacientes com doença de Alzheimer. Sci. Rep. 2014; 4 : 7130. doi: 10.1038 / srep07130. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
178. Schaefer EJ, Bongard V., Beiser AS, Lamon-Fava S., Robins SJ, Au R., Tucker KL, DJ Kyle, Wilson PW, Wolf PA Conteúdo de ácido docosahexaenóico fosfatidilcolina plasmática e risco de demência e doença de Alzheimer: Estudo do coração de Framingham. Arco. Neurol 2006; 63 : 1545-1550. doi: 10.1001 / archneur.63.11.1545. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
179. Han X., Rozen S., Boyle SH, Helegers C., Cheng H., Burke JR, KA galês-Bohmer, Doraiswamy PM, Kaddurah-Daouk R. Metabolômica no início da doença de Alzheimer: Identificação de esfingolipidome plasmático alterado usando espingarda lipidômica. PLoS ONE. 2011; 6 : e21643 doi: 10.1371 / journal.pone.0021643. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
180. Trushina E., T. Dutta, Persson XM, MM Mielke, Petersen RC Identificação de vias metabólicas alteradas no plasma e no LCR no comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer usando metabolômica. PLoS ONE. 2013; 8 : e63644 doi: 10.1371 / journal.pone.0063644. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
181. Whiley L., Sen A., Heaton J., Proitsi P., Garcia-Gomez D., Leung R., Smith N., Thambisetty M., Kloszewska I, Mecocci P., et al. Evidência de metabolismo alterado de fosfatidilcolina na doença de Alzheimer. Neurobiol. Envelhecimento. 2014; 35 : 271-278. doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2013.08.001. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
182. Mapstone M., Cheema AK, MS Fiandaca, Zhong X., Mhyre TR, Macarthur LH, Hall WJ, GS Fisher, Peterson DR, Haley JM, et al. Os fosfolipídios plasmáticos identificam o comprometimento prévio da memória em idosos. Nat. Med. 2014; 20 : 415-418. doi: 10.1038 / nm.3466. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
183. Gonzalez-Dominguez R., García-Barrera T., Gómez-Ariza JL Combinação de abordagens metabolômicas e de perfil de fosfolipídios para o estudo da doença de Alzheimer. J. Proteomics. 2014; 104: 37–47. doi: 10.1016 / j.jprot.2014.01.014. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
184. Klavins K., Koal T., Dallmann G., J. Marksteiner, Kemmler G., Humpel C. A proporção de fosfatidilcolinas para lisofosfatidilcolinas no plasma diferencia controles saudáveis ??de pacientes com doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve. Alzheimers Dement. 2015; 1 : 295–302. doi: 10.1016 / j.dadm.2015.05.003. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
185. Olazaran J., Gil-de-Gómez L., Rodriguez-Martin A., Valenti-Soler M., Frades-Payo B., Marin-Munoz J., Antunez C., Frank-Garcia A., Acedo- Jimenez C. et al. Assinatura de 7 metabolitos sanguíneos para o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer. J. Alzheimers Dis. 2015; 45 : 1157-1173. [ PubMed ]
186. Fiandaca MS, Zhong X., Cheema AK, Orquiza MH, Chidambaram S., Tan MT, Gresenz CR, FITZGerald KT, Nalls MA, Singleton AB, et al. Painel de metabólitos do plasma 24 prevê transição pré-clínica para estágios clínicos da doença de Alzheimer. Frente. Neurol 2015; 6 : 237. doi: 10.3389 / fneur.2015.00237. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
187. Proitsi P., Kim M., Ify L., Simmons A., M. Sattlecker, Velayudhan L., Lupton M.K. Soininen H., Kloszewska I., Mecocci P., et ai. Associação de lipídios no sangue com doença de Alzheimer: uma análise lipidômica abrangente. Alzheimers Dement. 2016; 13 : 140–151. doi: 10.1016 / j.jalz.2016.08.003. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
188. Kim M., Nevado-Holgado A., Ify L., Snowden SG, Soininen H., Kloszewska I., Mecocci P., Tsolaki M., Velas B, Thambisetty M., et al. Associação entre as ceramidas plasmáticas e as fosfatidilcolinas e o volume cerebral hipocampal na doença de Alzheimer de início tardio. J. Alzheimers Dis. 2016 doi: 10.3233 / JAD-160645. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
189. Katan MB, Deslypere JP, van Birgelen AP, Penders M., Zegwaard M. Cinética da incorporação de ácidos graxos da dieta em ésteres de colesterol colesteril, membranas de eritrócitos e tecido adiposo: Um estudo controlado de 18 meses. J. Lipid Res. 1997; 38 : 2012–2022. [ PubMed ]
190. Harris WS, Thomas RM Variabilidade biológica dos biomarcadores de ômega-3 no sangue. Clin. Biochem. 2010; 43 : 338-340. doi: 10.1016 / j.clinbiochem.2009.08.016. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
191. Selley ML Uma ligação metabólica entre a S-adenosil-homocisteína e o metabolismo do ácido graxo poliinsaturado na doença de Alzheimer. Neurobiol. Envelhecimento. 2007; 28 : 1834–1839. doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2006.08.003. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
192. Heude B., Ducimetiere P., Berr C. Declínio cognitivo e composição de ácidos graxos das membranas dos eritrócitos – The EVA Study. Sou. J. Clin. Nutr. 2003; 77 : 803-808. [ PubMed ]
193. Tan ZS, Harris WS, Beiser AS, Au R., Himali JJ, Debette S., Pikula A., Decarli C., Wolf PA, Vasan RS, et al. Níveis de ácidos graxos ômega-3 nos glóbulos vermelhos e marcadores de envelhecimento cerebral acelerado. Neurologia. 2012; 78 : 658-664. doi: 10.1212 / WNL.0b013e318249f6a9. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
194. Oeste AA, Yan J., Jiang X., Perry CA, Innis SM, Caudill MA Colina influências ingestão fosfatidilcolina enriquecimento de DHA em mulheres não grávidas, mas não em mulheres grávidas no terceiro trimestre. Sou. J. Clin. Nutr. 2013; 97 : 718-727. doi: 10.3945 / ajcn.112.050211. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
195. Da Costa KA, Sanders LM, Fischer LM, Zeisel SH O ácido docosahexaenóico na fosfatidilcolina plasmática pode ser um marcador potencial para a atividade in vivo da fosfatidiletanolamina N-metiltransferase em humanos. Sou. J. Clin. Nutr. 2011; 93 : 968–974. doi: 10.3945 / ajcn.110.011064. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
196. Nguyen LN, Ma D., Shui G., Wong P., Cazenave-Gassiot A., Zhang X., Wenk MR, Goh EL, Prata DL Mfsd2a é um transportador para o ácido docosahexaenóico essencial ácido ômega-3. Natureza. 2014; 509 : 503-506. doi: 10.1038 / nature13241. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
197. Alakbarzade V., Hameed A., Quek DQ, Chioza BA, BALE EL, A. Cazenave-Gassiot, Nguyen LN, Wenk MR, Ahmad AQ, Sreekantan-Nair A., ??et al. Uma mutação parcialmente inativadora no transportador de lisofosfatidilcolina dependente de sódio MFSD2A causa uma síndrome de microcefalia não letal. Nat. Genet 2015; 47 : 814-817. doi: 10.1038 / ng.3313. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
198. Guemez-Gamboa A., Nguyen LN, Yang H., Zaki MS, Kara M., Ben-Omran T., Akizu N., Rosti RO, Rosti B., Scott E., et al. Mutações inativadoras em MFSD2A, necessárias para o transporte de ácidos graxos ômega-3 no cérebro, causam uma síndrome de microcefalia letal. Nat. Genet 2015; 47 : 809-813. doi: 10.1038 / ng.3311. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
199. Betsholtz C. Transporte lipídico e desenvolvimento do cérebro humano. Nat. Genet 2015; 47 : 699–701. doi: 10.1038 / ng.3348. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
200. Yanai H. Efeitos dos ácidos graxos poliinsaturados N- 3 na demência. J. Clin. Med. Res. 2017; 9 : 1–9. doi: 10.14740 / jocmr2815w. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
201. Quinn JF, Raman R., Thomas RG, Yurko-Mauro K., Nelson EB, Van Dyck C., Galvin JE, Emond J., Jack CR, Jr., Weiner M., et al. Suplementação com ácido docosahexaenóico e declínio cognitivo na doença de Alzheimer: um estudo randomizado. JAMA 2010; 304 : 1903-1911. doi: 10.1001 / jama.2010.1510. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
202. Frautschy SA, Cole GM O que foi perdido na tradução no julgamento DHA é quem você deve ter a intenção de tratar. Alzheimers Res. Ther. 2011; 3 : 2 doi: 10.1186 / alzrt61. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
203. Huang Y., Mahley RW Apolipoproteína E: Estrutura e função no metabolismo lipídico, neurobiologia e doenças de Alzheimer. Neurobiol. Dis. 2014; 72 : 3–12. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.08.025. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
204. Watkins SM, Zhu X., Zeisel SH A atividade da fosfatidiletanolamina- N- metiltransferase e colina dietética regulam o fluxo lipídico do plasma hepático e o metabolismo dos ácidos graxos essenciais em camundongos. J. Nutr. 2003; 133 : 3386-3391. [ PubMed ]
205. DeLong CJ, Shen YJ, Thomas MJ, Cui Z. Distinção molecular da síntese de fosfatidilcolina entre a via da CDP-colina e a via de metilação da fosfatidiletanolamina. J. Biol. Chem. 1999; 274 : 29683-29688. doi: 10.1074 / jbc.274.42.29683. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
206. Pynn CJ, Henderson NG, Clark H., Koster G., Bernhard W., Postle AD A especificidade e taxa de síntese de fosfatidilcolina no fígado e no plasma de murganho e murganho analisados ??in vivo. J. Lipid Res. 2011; 52 : 399-407. doi: 10.1194 / jlr.D011916. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
207. Blusztajn JK, Holbrook PG, M. Lakher, M. Liscovitch, Maire J.-C., Mauron C., Richardson UI, MT Tacconi, Wurtman RJ Relações entre a liberação de acetilcolina e turnover de fosfatidilcolina de membrana no cérebro e em neurônios colinérgicos cultivados . Em: Horrocks LA, Freysz L., Toffano G., editores. Fosfolipídios no Sistema Nervoso: Farmacologia Bioquímica e Molecular. Liviana Press; Pádua, Itália: Springer; Berlim, Alemanha: 1986. pp. 283-290.
208. Blusztajn JK, Zeisel SH, Wurtman RJ Síntese de lecitina (fosfatidilcolina) a partir de fosfatidiletanolamina em cérebro bovino. Cérebro Res. 1979; 179 : 319-327. doi: 10.1016 / 0006-8993 (79) 90447-5. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
209. Blusztajn JK, Zeisel SH, Wurtman RJ Alterações de desenvolvimento na atividade de N-methyltransferases de fosfatidiletanolamina em cérebro de rato. Biochem. J. 1985; 232 : 505-511. doi: 10.1042 / bj2320505. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
210. Vance DE Metilação fosfolipídica em mamíferos: da bioquímica à função fisiológica. Biochim. Biofísica Acta. 2014; 1838 : 1477-1487 doi: 10.1016 / j.bbamem.2013.10.018. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
211. Ueland PM, Ulvik A., Rios-Avila L., Midttun O., Gregory JF Direct e Biomarcadores Funcionais do Estado da Vitamina B6. Annu Rev. Nutr. 2015; 35 : 33–70. doi: 10.1146 / annurev-nutr-071714-034330. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
212. Mudd SH, Brosnan JT, Brosnan ME, Jacobs RL, Stabler SP, Allen RH, Vance DE, Wagner C. Equilíbrio metílico e fluxos de transmetilação em humanos. Sou. J. Clin. Nutr. 2007; 85 : 19–25. [ PubMed ]
213. Chen NC, Yang F., Capecci LM, Gu Z., Schafer AI, Durante W., Yang XF, Wang H. Regulação do metabolismo de homocisteína e metilação em tecidos humanos e de ratinho. FASEB J. 2010; 24 : 2804–2817. doi: 10.1096 / fj.09-143651. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
214. Yi P., Melnyk S., P. Pogribna M., Pogribny IP, Hine RJ, James SJ Aumento da homocisteína no plasma associada a aumentos paralelos na plasma S-adenosil-homocisteína e hipometilação do DNA linfocitário. J. Biol. Chem. 2000; 275 : 29318-29323. doi: 10.1074 / jbc.M002725200. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
215. Seshadri S., Beiser A., ??Selhub J., Jacques PF, Rosenberg IH, D’Agostino RB, Wilson PWF, Lobo PA homocisteína plasmática como um fator de risco para demência e doença de Alzheimer. N. Engl. J. Med. 2002; 346 : 476-483. doi: 10.1056 / NEJMoa011613. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
216. Wald DS, Kasturiratne A., Simmonds M. Homocisteína e demência sérica: Meta-análise de oito estudos de coorte incluindo 8669 participantes. Alzheimers Dement. 2011; 7 : 412-417. doi: 10.1016 / j.jalz.2010.08.234. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
217. Johnson AR, Craciunescu CN, Guo Z., Debulhador RJ, Blusztajn JK, Zeisel SH A deleção da colina desidrogenase murina resulta em diminuição da motilidade dos espermatozóides. FASEB J. 2010; 24 : 2752-2761. doi: 10.1096 / fj.09-153718. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
218. Bi XH, Zhao HL, Zhang ZX, Zhang O JW PEMT G523A (V175M) está associado à doença de Alzheimer esporádica em uma população chinesa. J. Mol. Neurosci. 2012; 46 : 505-508. doi: 10.1007 / s12031-011-9630-3. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
219. Canção J., da Costa KA, LM Fischer, Kohlmeier M., L. Kwock, Wang S., Zeisel SH Polimorfismo do gene PEMT e suscetibilidade à doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) FASEB J. 2005; 19 : 1266–1271 doi: 10.1096 / fj.04-3580com. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
220. Weinstein G., Wolf PA, Beiser AS, Au R., Seshadri S. Estimativas de risco, fatores de risco e variantes genéticas associadas à doença de Alzheimer em publicações selecionadas do Framingham Heart Study. J. Alzheimers Dis. 2013; 33 (Suplemento 1): S439-S445. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
221. Resseguie M., Song J., Dra. Niculescu da Costa KA, Randall TA, Zeisel SH A expressão do gene da Fosfatidiletanolamina N- Metiltransferase (PEMT) é induzida por estrogênio em hepatócitos primários humanos e de camundongos. FASEB J. 2007; 21 : 2622–2632. doi: 10.1096 / fj.07-8227com. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
222. Fischer LM, da Costa KA, Galanko J., Sha W., Stephenson B., Vick J., Zeisel SH A ingestão de colina e os polimorfismos genéticos influenciam as concentrações de metabólito da colina no leite humano e no plasma. Sou. J. Clin. Nutr. 2010; 92 : 336-346. doi: 10.3945 / ajcn.2010.29459. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
223. Resseguie ME, da Costa KA, Galanko JA, M. Patel, Davis IJ, Zeisel SH A regulação do estrogênio aberrante da PEMT resulta em disfunção hepática associada à deficiência de colina. J. Biol. Chem. 2011; 286 : 1649-1658. doi: 10.1074 / jbc.M110.106922. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
224. Da Costa KA, Corbin KD, Dr. Niculescu, Galanko JA, Zeisel SH Identificação de novos polimorfismos genéticos que alteram as necessidades alimentares da colina e variam em sua distribuição entre grupos étnicos e raciais. FASEB J. 2014; 28 : 2970-2978. doi: 10.1096 / fj.14-249557. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
225. Fischer LM, da Costa KA, L. Kwock, Stewart PW, Lu TS, SP Stabler, Allen RH, Zeisel SH Sexo e status da menopausa influenciam as necessidades dietéticas humanas para a colina de nutrientes. Sou. J. Clin. Nutr. 2007; 85 : 1275-1285. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
226. Johnson PI, Blusztajn JK Ativação dimórfica sexualmente do fígado e da fosfatidiletanolamina N-metil-transferase pela deficiência dietética de colina. Neurochem. Res. 1998; 23 : 583-587. doi: 10.1023 / A: 1022470301550. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
227. Zeisel SH Suplementação de dieta materna é benéfica? O desenvolvimento ideal do bebê depende da dieta da mãe. Sou. J. Clin. Nutr. 2008; 89 : 685S-687S. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
228. Shorter KR, Felder MR, Vrana PB Consequências dos suplementos dietéticos de doadores de metil: É sempre melhor? Prog. Biofísica Mol. Biol. 2015; 118 : 14-20. doi: 10.1016 / j.pbiomolbio.2015.03.007. [ PubMed ] [ referência cruzada ]
229. Richman EL, Kenfield SA, Stampfer MJ, OJ Giovannucci, Zeisel SH, Willett WC, ingestão de Chan JM Choline e risco de câncer de próstata letal: incidência e sobrevivência. Sou. J. Clin. Nutr. 2012; 96 : 855-863. doi: 10.3945 / ajcn.112.039784. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
230. Cho E., Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS, Wu K., Chan AT, Zeisel SH, Giovannucci EL Colina e betaína dietéticas e o risco de adenoma colorretal distal em mulheres. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99 : 1224-1231 doi: 10.1093 / jnci / djm082. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
231. VP de Kovacheva, Davison JM, Mellott TJ, Rogers AE, Yang S., O’Brien MJ, Blusztajn JK Aumento do consumo de colina gestacional altera a expressão gênica em tumores mamários evocados por DMBA e prolonga a sobrevivência. FASEB J. 2008; 23 : 1054-1063. doi: 10.1096 / fj.08-122168. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
232. Davison JM, Mellott TJ, VP Kovacheva, Blusztajn JK O fornecimento de colina gestacional regula a metilação da histona H3, a expressão das histonas metiltransferases G9a (Kmt1c) e Suv39h1 (Kmt1a) e a metilação do DNA de seus genes no fígado e no cérebro fetais de ratos. J. Biol. Chem. 2009; 284 : 1982-1989. doi: 10.1074 / jbc.M807651200. [ Artigo livre de PMC ] [ PubMed ] [ referência cruzada ]
Nas sociedades modernas, organismos vivos são expostos diariamente à poluição causada por produtos químicos industriais. Algumas dessas substâncias mostraram afetar o sistema endócrino e foram denominadas desreguladores endócrinos (DEs). Bisfenol A (BPA), que pode estar presente em materiais plásticos e parabenos, utilizados em produtos cosméticos, estão entre os mais bem estudados. O desenvolvimento pré-natal é uma fase vulnerável da vida humana, e interrupções durante este período podem ter consequências para toda a vida. Uma vez que se sabe que os DEs atravessam a barreira placentária e que o BPA pode acumular-se no feto, os produtos “isentos de BPA” foram introduzidos no mercado. No entanto, esses produtos geralmente contêm bisfenóis alternativos (por exemplo, BPS, BPF) que ainda não foram extensivamente examinados ou regulamentados. Além disso, os bisfenóis alternativos ocorrem frequentemente em conjunto com o BPA. O organismo humano é assim exposto a uma mistura de DEs, alguns dos quais podem ter efeitos aditivos ou sinérgicos. Descobertas recentes também mostraram que a exposição ao parabeno pode alterar a farmacocinética do bisfenol. Levando-se em consideração a ampla ocorrência de vários DEs e a multiplicidade potencial de seus efeitos, doses de DEs atualmente consideradas seguras podem não ser tão seguras quanto parecem, especialmente durante a gravidez .
Os fenóis e parabenos são contaminantes ambientais onipresentes. Evidências de estudos com animais e humanos sugerem que eles podem ser disruptores endócrinos. No presente estudo, examinamos associações de fenóis e parabenos com hormônios reprodutivos e tireoidianos em 106 gestantes recrutadas para a coorte prospectiva, “Site de Testes de Exploração de Contaminação em Porto Rico (PROTECT)”.
MÉTODOS:
Biomarcadores de exposição urinária (bisfenol A, triclosan, benzofenona-3, 2,4-diclorofenol, 2,5-diclorofenol, butil, metil e propil parabeno ) e níveis de hormônios séricos [estradiol, progesterona, globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), triiodotironina livre (T3L), tiroxina livre (T4L) e hormônio estimulador da tireoide] foram medidos em até dois momentos durante a gravidez (16-20 semanas e 24-28 semanas). Usamos modelos mistos lineares para avaliar as relações entre os biomarcadores de exposição e os níveis hormonais durante a gravidez, controlando para gravidade específica urinária, idade materna, IMC e educação. Nas análises de sensibilidade, avaliamos as relações transversais entre a exposição e os níveis hormonais estratificados pela visita de estudo usando regressão linear.
RESULTADOS:
Um aumento na concentração de metilparabeno foi associado com um aumento de 7,70% (95% IC 1,50, 13,90) em SHBG. Além disso, um aumento da concentração no butilparabeno foi associado com uma diminuição de 8,46% (IC95% 16,92, 0,00) do estradiol, bem como uma diminuição de 9,34% (IC 95% -18,31, -0,38) em estradiol / progesterona. Por outro lado, um aumento da concentração no butilparabeno foi associado a um aumento de 5,64% (IC95% 1,26, 10,02) no T4L. A progesterona foi consistentemente associada negativamente aos fenóis, mas não alcançou significância estatística. Após a estratificação, metil e propilparabeno foram negativamente associados com estradiol no primeiro momento (16-20 semanas) e positivamente associados com estradiol no segundo momento (24-28 semanas).
CONCLUSÕES:
Dentro dessa coorte de nascimentos em andamento, certos fenóis e parabenos foram associados a níveis alterados de hormônios reprodutivos e tireoidianos durante a gravidez . Essas mudanças podem contribuir para efeitos adversos à saúde das mães ou de seus filhos, mas pesquisas adicionais são necessárias.
A pega correta do bebê no peito da mãe é um dos principais fatores para o sucesso da amamentação. O bebê tem que abrir um bocão bem grande, parecendo uma boca de peixinho, para abocanhar o máximo possível do seio. Veja no vídeo do BabyCenter como estabelecer uma boa pega e não sentir dor ao dar de mamar.
5 posições simples para amamentar
Confira neste vídeo do BabyCenter cinco posições fáceis e confortáveis para amamentar seu bebê: tradicional, invertida, debaixo do braço, deitada ou reclinada. Veja como se acomoda melhor para dar de mamar.
Veja neste vídeo do BabyCenter como identificar os sinais de que o bebê está com fome para mamar. Se reconhecer logo a fome, a mamada será mais tranquila para vocês dois.
O peito da mulher muda bastante já durante a gravidez, nos preparativos para a amamentação. Confira no vídeo do BabyCenter como ocorrem essas mudanças nos seios e nos mamilos.
??Cada mulher é única, tem suas características e quando o assunto são os seios, a verdade é que existem vários tipos, que variam no formato, nas aréolas e também nos tamanhos (mesmo as publicidades de sutiãs e desodorantes mostrando sempre aqueles perfeitos e de circunferência impecável)
?.
??Mas vale lembrar que não existe uma regra para seio mais bonito ou feio. Você é livre para fazer o que quiser com o seu corpo, mas o ideal é aprender a amá-lo do jeito que ele é! E sim, alguns tipos de plásticas mamárias podem dificultar o aleitamento materno ??
.
*?? Atenção para a mama tuberosa que possuiu menor quantidade de parênquima mamário e é relacionado com dificuldade na amamentação
.
??Mama ideal na lactação é aquela que consegue amamentar. E melhor do que uma mama que literalmente amamenta é uma mãe que ama e que cuida do seu bebê, independente de amamentação. Portanto, se por acaso você não conseguiu amamentar, poderá continuar a amar e a cuidar do seu bebê, você em foi escolhida por Deus pra ser a mãe ideal desse bebê. É como sempre escrevo, a melhor vitamina, o melhor alimento, o melhor remédio, é o AMOR! Ame intensamente, viva a vida como deve ser vivida, minimize as dificuldades e enxergue todas as coisas boas na sua frente! Honre seu passado, tudo foi aprendizado e como diz @andreiafriques : “Olhe pra cima??, olhe pra baixo (suas raízes), olhe pra dentro?? e olhe pra frente??!!!
.
??”Amamente”, e se não der, Ame e mentalize que tudo vai dar certo!!!
. #smam2020#euapoioaleitamentomaterno#aleitamentomaterno#ginecologiaeobstetríciaintegrativaefuncional
Aproveitando a #SMAM2019, resolvi falar sobre a importância da Doação de Leite Humano! Toda mulher que amamenta é uma possível doadora e a única exigência é estar saudável, não tomando nenhum medicamento que interfira na amamentação.
?
É superimportante a gente abordar esse tema pois o leite materno ajuda a salvar a vida de muitas crianças prematuras, de baixo peso, internadas e que não podem ser alimentadas diretamente no seio da mãe pois aumenta as chances deles se recuperarem mais rápido, além de protegê-los de infecções, diarreias e alergias. Um litro de leite doado pode alimentar até 10 recém-nascidos por dia. Dependendo do peso do prematuro, 1 ml já é o suficiente para nutri-lo cada vez em que ele for alimentado. Ou seja, qualquer quantidade de doação já irá ajudar MUITO!
?
Engana-se quem acredita que a doação pode provocar falta de leite! Quanto mais a mulher amamenta ou esvazia as mamas, mais leite ela irá produzir.
?
Espalhe estas informações! Incentive outras mamães que podem a doarem o seu leite! E quem não amamenta também pode ajudar os bancos de leite doando potes de vidro com tampas plásticas. Procure o Banco de Leite Humano mais próximo e contribua!
?
EXISTE LEITE FRACO?
? Mito! Sabia que até uma mãe com desnutrição leve ou moderada é capaz de produzir um bom leite? O leite materno tem todas as substâncias na quantidade certa para o bebê crescer e se desenvolver. O leite do início da mamada é mais “ralo”, (contém +água, +vitaminas, +sais minerais e -gordura). O leite do fim da mamada é mais grosso. O bebê precisa DOS DOIS!
? O TEMPO DE AMAMENTAÇÃO DEPENDE DE CADA CRIANÇA
? Verdade! Alguns bebês são rápidos, levam de 5 a 10min. Outros, levam até 40 minutos! A mãe deve continuar até que o bebê perca o interesse, pois é ele quem vai determinar o tempo.
? DAR DE MAMAR FAZ OS PEITOS CAÍREM!
? Mito! A queda vai depende de vários fatores: hereditários, idade, aumento de peso, musculatura de sustentação. A própria gravidez causa mudança na forma e posição.
? SEIOS PEQUENOS PRODUZEM MENOS LEITE
? Mito! Tamanho não é documento!
? MÃES QUE TÊM ANEMIA PODEM AMAMENTAR
? Verdade! Mas é necessário que procurem um tratamento. O médico pode receitar a medicação adequada, orientar a dieta e a mãe continuar amamentando.
? EXISTE UMA POSIÇÃO IDEAL PARA AMAMENTAR
? Mito! A melhor posição é sempre aquela que é mais confortável para a mãe e para o bebê.
Você sabia que existem “tipos” diferentes de leite materno? Ele passa por mudanças ao longo dos primeiros dias e meses de vida do bebê! Ou seja, o que muda mesmo é a COMPOSIÇÃO que varia de acordo com a idade da criança (além de outros fatores como a alimentação da mãe etc).
?
? O colostro é produzido logo após o nascimento do bebê. Geralmente, é secretado entre os três e cinco primeiros dias. Contém os mesmos nutrientes do leite maduro, porém com ainda mais proteínas, mais anticorpos e menos gordura. É considerado a “primeira vacina do recém-nascido”, pois o protege contra uma série de doenças e o alimenta muito bem!
?
? A maturação do leite ocorre aos poucos, portanto, ele se modifica de forma gradual e progressiva. O leite de transição é rico em gordura e lactose, enquanto o volume de proteínas e prebióticos diminui (fibras que estimulam o crescimento de bactérias saudáveis no intestino e auxiliam no seu funcionamento).
?
? O leite maduro é o estágio final e definitivo, onde ele atinge todos os nutrientes necessários para o desenvolvimento físico e cognitivo do bebê. A composição é um equilíbrio perfeito entre macronutrientes (proteínas, lipídios e carboidratos) e micronutrientes (vitaminas e minerais).
?
Vale lembrar que a composição do leite humano não é constante, pode mudar a cada mamada, principalmente no que diz respeito à proporção de gordura! Às vezes é mais fino e aguado, outras vezes é mais grosso, cremoso (mais gorduroso). CONFIE NO SEU ORGANISMO!
Continuando as postagens em comemoração a #SMAM2019, o tema hoje é a IMPORTÂNCIA DO ALEITAMENTO MATERNO!
?
? O Ministério da Saúde recomenda apenas leite materno nos seis primeiros meses de vida do bebê. Ele não precisa comer ou beber mais nada – nem mesmo água! O leite possui tudo o que é necessário para a criança estar nutrida, crescer e se desenvolver com saúde.
?
? Os benefícios são MUITOS! A criança estará protegida contra alergias e infecções e será fortalecida com os anticorpos da mãe (o que evita problemas como diarreias, pneumonias, otites e meningites). Além de fazer bem para os ossos e e fortalecer os músculos da face, facilitando o desenvolvimento da fala no futuro.
?
Mas sabia que não são só os bebês que ganham com a amamentação?
?
? A mãe que amamenta volta mais rapidamente ao seu peso normal e diminui os riscos de desenvolver anemia, osteoporose, doenças cardíacas, câncer de mama e de ovário, depressão e hemorragia pós-parto.
?
? O contato carinhoso entre a mamãe e o bebê é muito prazeroso, cria um vínculo e proporciona maior união entre eles. No processo acontece a liberação de endorfinas, o que aumenta a sensação de prazer e felicidade para a mulher, melhorando a sua autoestima!
?
Não restam dúvidas que o #aleitamentomaterno traz inúmeros benefícios ao bebê, a mãe e a sociedade, como um todo.
?
#amamentação #amamentar #amarmentar #amorliquido #leitematerno #maternidadereal
Hoje, 01 de agosto, é comemorado o Dia Mundial da Amamentação e começamos a Semana Mundial do Aleitamento Materno (SMAM). Para celebrar, trarei vários debates importantes sobre o tema durante os próximos dias!
? Vamos começar falando sobre o tema deste ano: “Capacite os pais e permita a amamentação, agora e no futuro!”. Ele foi escolhido com o objetivo de incluir todos os tipos de pais da sociedade, ultrapassando as barreiras de gênero e incentivando a integração de todos.
? É uma campanha celebrada por mais de 120 países! Todos unidos para relembrar a importância da lactação.
? Além do tema central de 2019, a SMAM busca estabelecer metas pelo direito da mulher em amamentar de forma segura, encorajando também a participação da sociedade, profissionais da saúde e profissionais da educação a se envolverem (antes, durante e ao longo de toda a maternidade!). O aleitamento, ao contrário do que muitos pensam, demanda um aprendizado pela mãe, pelo bebê e até pela própria família. Não é facil. A mãe precisa de apoio e acolhimento! Como foi a SUA experiência durante este período? Comente aqui e ajude outras mamães que podem estar passando pelo mesmo! ? #SMAM2019#amamentação#amamentar#aleitamentomaterno#amarmentar#amorliquido#leitematerno#maternidadereal
Parabéns a todas as mamães e demais colaboradores que apóiam o aleitamento materno
.
“O LEITE MATERNO É O MELHOR ALIMENTO PARA O SEU BEBÊ DEVENDO SER OFERTADO DE FORMA EXCLUSIVA NOS PRIMEIROS SEIS MESES DE VIDA. NÃO OFERECER NESTE PERÍODO CHÁS, ÁGUA, SUCO, BICO, CHUPETAS OU LEITE ARTIFICIAL. APÓS O SEIS MESES O ALEITAMENTO PREFERENCIALMENTE DEVE SER MANTIDO E OUTROS ALIMENTOS SÃO INSERIDOS DE FORMA GRADATIVA”
.
Colabore: a luta para uma alimentação saudável começa intra-útero e logo após o parto!!!
.
AMAMENTAÇÃO: um ato de amor!!!??
Todo obstetra deve ser incentivador do aleitamento materno. É uma das mais importantes medidas de saúde pública para a saúde infantil, combatendo a morbimortalidade neonatal e infantil. O leite materno deve ser oferecido de forma exclusiva até o sexto mês de vida.
Dez passos para o sucesso do aleitamento materno
Passo 1 – Ter uma política de aleitamento materno escrita que seja rotineiramente transmitida a toda equipe de cuidados de saúde;
Passo 2 – Capacitar toda a equipe de cuidados de saúde nas práticas necessárias para implementar esta política;
Passo 3 – Informar todas as gestantes sobre os benefícios e o manejo do aleitamento materno;
Passo 4 – Ajudar as mães a iniciar o aleitamento materno na primeira meia hora após o nascimento; conforme nova interpretação: colocar os bebês em contato pele a pele com suas mães, imediatamente após o parto, por pelo menos uma hora e orientar a mãe a identificar se o bebê mostra sinais de que está querendo ser amamentado, oferecendo ajuda se necessário;
Passo 5 – Mostrar às mães como amamentar e como manter a lactação mesmo se vierem a ser separadas dos filhos;
Passo 6 – Não oferecer a recém-nascidos bebida ou alimento que não seja o leite materno, a não ser que haja indicação médica e/ou de nutricionista;
Passo 7 – Praticar o alojamento conjunto – permitir que mães e recém-nascidos permaneçam juntos – 24 horas por dia;
Passo 8 – Incentivar o aleitamento materno sob livre demanda;
Passo 9 – Não oferecer bicos artificiais ou chupetas a recém-nascidos e lactentes;
Passo 10 – Promover a formação de grupos de apoio à amamentação e encaminhar as mães a esses grupos na alta da maternidade; conforme nova interpretação: encaminhar as mães a grupos ou outros serviços de apoio à amamentação, após a alta, e estimular a formação e a colaboração com esses grupos ou serviços.
Este artigo objetivou avaliar práticas educativas segundo os “Dez Passos para o Sucesso do Aleitamento Materno” em Banco de Leite Humano. Estudo retrospectivo com informações sociodemográficas e gestacionais maternas e referentes ao bebê, obtidas de protocolo de atendimento de nutrizes (2009-2012). Tais dados foram associados aos passos relacionados a práticas educativas dentre os “Dez Passos”. Realizou-se análise descritiva, teste qui-quadrado e regressão de Poisson. Foram avaliadas 12.283 mães, com mediana de 29 (12-54) anos de idade. As orientações recebidas sobre amamentação no pré-natal (passo 3) prevaleceram entre mães de 30-39 anos e o contato pele/pele (passo 4) entre as orientadas. O treinamento sobre amamentação (passo 5) predominou entre aquelas que amamentaram exclusivamente. Notou-se maior prevalência de amamentação exclusiva (passo 6) e sob livre demanda (passo 8) e uso de bicos artificiais (passo 9) entre os lactentes de mães orientadas. Os achados apontam importante papel do profissional da saúde no treinamento mãe/filho sobre aleitamento materno e incentivo ao contato pele/pele, amamentação exclusiva e sob livre demanda. As orientações ofertadas necessitam aprimoramento a fim de reduzir o uso de bicos artificiais e potencializar a amamentação exclusiva.
