Osteoporose

Introdução

A osteoporose é uma doença caracterizada pela fragilidade óssea e alterações na sua microarquitetura, tem como desfecho clínico mais importante a ocorrência de fraturas por baixo impacto^1D e afeta mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo.^2D

Nos Estados Unidos, anualmente, ocorrem mais de dois milhões de fraturas relacionadas à osteoporose, especialmente em mulheres (70%), com elevada taxa de morbimortalidade. Além disso, os custos gerais anuais do tratamento desses eventos superam os 25 bilhões de dólares.^3C

As fraturas por osteoporose ocorrem mais frequentemente nas vértebras, no rádio distal e no fêmur proximal. Essas fraturas ocasionam dor, incapacidade física, deformidades e promovem deterioração da qualidade e expectativa de vida. As fraturas do quadril são as mais graves e aumentam a taxa de mortalidade em 12 a 20% nos dois anos seguintes à fratura. Mais de 50% dos que sobreviveram a uma fratura de quadril são incapazes de ter uma vida independente e muitos deles necessitam viver em ambientes institucionalizados.^4D

A baixa densidade mineral óssea (DMO), especialmente no colo femoral é um forte preditor de fraturas. A cada redução de um desvio padrão na DMO, o risco de fratura aumenta em duas a três vezes. Além da baixa DMO, é importante a identificação dos fatores clínicos de risco para osteoporose e fraturas, pois nos auxiliam na avaliação do risco absoluto de fratura para cada indivíduo e na seleção dos pacientes a serem tratados.^5C

Vários trabalhos epidemiológicos que ressaltam a importância dos fatores de risco para osteoporose e fraturas no Brasil foram publicados na última década.^6A,7A,8A A última diretriz brasileira sobre o tratamento da osteoporose na pós?menopausa foi publicada em 2002.^9D

Quais são os fatores de risco relacionados à osteoporose e às fraturas na pós?menopausa?

A osteoporose não apresenta manifestações clínicas específicas até que ocorra a primeira fratura. Portanto, a história clínica e o exame físico detalhados devem ser feitos em todos os pacientes com o objetivo de identificar fatores que possam contribuir para perda de massa óssea, bem como avaliar fatores preditivos para futuras fraturas e excluir causas secundárias de osteoporose. Alguns fatores de risco são passíveis de reversão.^10D

Os fatores de risco mais importantes relacionados à osteoporose e a fraturas na pós?menopausa são: idade, sexo feminino, etnia branca ou oriental, história prévia pessoal e familiar de fratura, baixa DMO do colo de fêmur, baixo índice de massa corporal, uso de glicocorticoide oral (dose ? 5,0 mg/dia de prednisona por período superior a três meses), fatores ambientais, inclusive o tabagismo, ingestão abusiva de bebidas alcoólicas (? três unidades ao dia), inatividade física e baixa ingestão dietética de cálcio.^11D

Os marcadores de remodelação óssea são úteis para avaliar o efeito de medicamentos, do próprio envelhecimento ou de alguma doença sobre as taxas de reabsorção e formação óssea, em um determinado intervalo de tempo, mas não devem ser usados para o diagnóstico da osteoporose nem para a escolha da medicação a ser prescrita. Os mais usados são o CTx sérico, como marcador de reabsorção, e o P1NP sérico, como marcador de formação óssea. Índices elevados do CTx sérico podem indicar perda rápida de massa óssea e apresentam correlação moderada como fator de risco para osteoporose e fraturas, independentemente da densidade óssea.^12A,13B,14B Seu uso na prática clínica é limitado por sua alta variabilidade entre os ensaios e pobre valor preditivo em um mesmo paciente. Podem se alterar rapidamente em resposta ao tratamento medicamentoso e ser úteis em algumas situações específicas como para avaliar a adesão, absorção ou falha de resposta ao tratamento medicamentoso.^15A,16A

Os inibidores de aromatase,^17B os análogos de GnRH,^18B a terapia antirretroviral^19B e medroxiprogesterona,^20D bem como os anticonvulsivantes e anticoagulantes,^11D têm sido relacionados como fatores de risco para a osteoporose.

O risco de quedas deve ser considerado na avaliação dos pacientes com osteoporose, uma vez que eventos recorrentes constituem, per se, fator de risco independente para fraturas, particularmente quando existe comprometimento neurológico como hemiparesia, doença de Parkinson, demência e quadros de vertigens, alcoolismo e deficiência visual.^21B Apesar disso, sua importância é frequentemente negligenciada. Em termos comparativos, enquanto um desvio padrão de redução na DMO aumenta o risco para fratura de quadril em cerca de duas a duas vezes e meia, uma queda para o lado, incrementa o risco em três a cinco vezes. Quando esse tipo de queda provoca um impacto maior sobre o trocânter do que no fêmur proximal, o risco de fratura do quadril aumenta aproximadamente 30 vezes.^22B

Tratamento não farmacológico da osteoporose pós?menopausa

Quais as evidências da ingestão de cálcio para prevenção e tratamento da osteoporose pós?menopausa?

O cálcio é um nutriente essencial na regulação da homeostase do tecido ósseo. A ingestão adequada de cálcio é extremamente importante em um programa de prevenção e tratamento da osteoporose, bem como para a saúde óssea geral em qualquer idade, embora as necessidades diárias de cálcio variem conforme a idade. O Institute of Medicine (IOM), em 2011, estabeleceu as necessidades diárias de cálcio por faixa etária.^28D Para adultos acima de 50 anos, a ingestão diária recomendada é de 1200 mg, inclusive cálcio da dieta mais suplementos (em casos de ingestão alimentar deficiente).

Desde o fim do século passado vários trabalhos têm mostrado a importância do cálcio no tratamento da osteoporose (a maioria em associação com a vitamina D) com efeito modesto sobre a prevenção de fraturas.^29A,30A

Em recente metanálise publicada pela National Osteoporosis Foundation (NOF), os dados mostraram 15% de redução do risco global de fraturas (Summary Relative Risk Estimatives) (SRRE = 0,85%; IC95% 0,73?0,98) e 30% do risco de fratura de quadril (SRRE = 0,70; IC95% 0,56?0,87).^31A Em ensaio clínico, com sete anos de seguimento, o WHI CaD Study – Women’s Health Initiative Calcium/Vitamin D Supplementation Study), envolvendo 36.282 mulheres na pós menopausa, de maioria branca, foram randomizadas as participantes para receber a associação de Ca/Vit D (1000mg de cálcio e 400Ui de vit D) ou placebo. Durante o seguimento, identificou?se que a DMO do quadril foi significantemente maior no grupo suplementado, embora sem redução significativa do risco de fraturas de quadril (HR = 0,88; IC95% 0,72?1,09), fraturas vertebrais clínicas (HR = 0,90; IC95% 0,74?1,1) e fraturas totais (HR = 0,96; IC95% 0,91?1,02).^32A Com relação aos eventos adversos, pode?se observar que a ocorrência de cálculos renais foi 17% maior nas pacientes submetidas ao tratamento (HR = 1,17; IC95% 1,02?1,34), mas sem diferença significante dos eventos cardiovasculares, distúrbios gastrointestinais, como constipação, e neoplasias.^32A

O papel da suplementação do cálcio, isoladamente, para a redução da perda óssea é comprometido em muitos estudos, porque na maioria das vezes, os suplementos de cálcio apresentam?se associados à administração de vitamina D.^33C

A dose ótima diária de cálcio e o uso de suplementos ainda é controversa, especialmente em relação a eventos adversos. Uma coorte sueca de pacientes com alta ingestão diária de cálcio (> 1500 mg/d considerando o cálcio da dieta mais suplemento) mostrou aumento de 40% em todas as causas de mortalidade (HR = 1,40; IC95% 1,17?1,67).^34B

Numa metanálise que incluiu uma subpopulação de 16.718 pacientes do estudo WHI que não usavam suplemento de cálcio ou vitamina D no início do estudo e que foram randomizados para começar a usá?los, foi possível identificar aumento significativo para a ocorrência de infarto agudo do miocárdio (IAM) ou revascularização miocárdica (p = 0,004).^35A Por outro lado, o uso de baixas doses de cálcio diárias (< 700 mg/d comparados com 1.400 mg/d) também se associou a aumento do risco cardiovascular.^36B

Uma metanálise recente de estudos controlados e randomizados não achou diferença estatística em internações e mortes em mulheres com osteoporose pós?menopausa sob suplementação de cálcio.^37A

Em uma análise de 10 anos do estudo MESA (Multi?ethnic Study of Atherosclerosis), em uma coorte multiétnica, observou?se discreta redução da aterosclerose coronariana pela tomografia (escore de cálcio) em mulheres que ingeriram, apenas por meio da dieta, uma média de 1081 mg de cálcio por dia. Os pacientes que tomaram suplementos de cálcio tiveram 20% mais risco de calcificação coronariana do que os que não receberam suplementação (RR=1,22; IC95% 1,07?1,39).^38A

Com relação à controvérsia sobre a suplementação de cálcio e eventos cardiovasculares, mais estudos randomizados, controlados e prospectivos, do que apenas metanálises e subgrupos de outros estudos, deveriam ser feitos para que melhores níveis de evidência estivessem disponíveis para os clínicos.^39C

Importante salientar que a ingestão dietética diária de cálcio no Brasil está abaixo das recomendações do IOM (400 mg, em média, independente da região, sexo e idade).^40A

As mulheres após os 50 anos com osteopenia ou osteoporose devem ser estimuladas a ingerir cálcio preferencialmente da dieta. Existem calculadoras que ajudam a conhecer os alimentos ricos em cálcio e o quanto de cálcio é ingerido por dia.⁴¹. Em pacientes intolerantes à lactose ou que por outros motivos não possam atingir a recomendação diária, a suplementação de cálcio é uma opção.

Vários suplementos de cálcio estão disponíveis para suplementação. O carbonato e o fosfato tribásico de cálcio são os que contêm a maior biodisponibilidade de cálcio, cerca de 40%. O carbonato de cálcio apresenta mais problemas gastrointestinais (como constipação, por exemplo) e é mais bem absorvido quando ingerido com as refeições. O citrato de cálcio apresenta menor biodisponibilidade de cálcio (21%) e são necessários mais comprimidos para se atingir a dose desejada. É uma opção aos pacientes com nefrolitíase ou com antecedentes de cirurgia gástrica (gastrectomias) ou bariátrica e está disponível. A suplementação de cálcio não deve exceder 500 a 600 mg por dose independente da preparação, visto que o fracionamento aumenta a absorção.^42D

Quais as recomendações para o uso da Vitamina D no tratamento da osteoporose pós?menopausa?

A vitamina D é um pró?hormônio sintetizado na pele pela exposição aos raios ultravioleta B (UVB) da luz solar. As fontes de vitamina D alimentares são escassas e os seres humanos dependem principalmente da produção cutânea pelos raios UVB solares. A vitamina D, produzida na pele ou ingerida, sofre transformações químicas até se transformar em sua forma ativa (calcitriol), com importantes funções na fisiologia osteomineral, especialmente no que se refere à absorção intestinal e à homeostase do cálcio.^43D,44D

Além de seu papel na absorção intestinal de cálcio, a vitamina D exerce importante ação na musculatura periférica e no equilíbrio, podendo interferir no risco de quedas. A deficiência de vitamina D é comum em pacientes com osteoporose^45B e fraturas de quadril.^46B

A concentração plasmática da vitamina D pode ser avaliada pela dosagem da 25 hidroxivitamina D (25(OH)D).^47D,48D Essa medida é recomendada na suspeita de deficiência de vitamina D, sobretudo em populações de risco, como pacientes com osteoporose e outras situações clínicas osteopenizantes, em potencial.^47D,48D De acordo com as recomendações da força?tarefa do Serviço de Prevenção do Estados Unidos, não existem evidências que apoiem a dosagem da vitamina D na população em geral.^49A

Concentrações séricas de 25(OH)D abaixo de 20 ng/mL (50 nmol/L) são classificadas como deficientes para a população geral mas valores entre 20 e 29 ng/mL (50 e 74 nmol/L) são ainda considerados insuficientes para indivíduos com risco para osteoporose.²⁸ As concentrações ideais (suficientes) estão entre 30 e 100 ng/mL (75 e 250 nmol/L). Esses valores foram reconhecidos pela Endocrine Society e a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.^47D,48D

Uma metanálise de estudos em mulheres na pós?menopausa demonstrou significante diminuição do risco de fraturas de colo de fêmur e fraturas não vertebrais com suplementação de vitamina D em doses diárias acima de 800 UI.^50A Por outro lado, o grupo suplementado com cálcio e vitamina D do WHI apresentou discreto ganho de massa óssea no colo do fêmur, mas sem redução significativa do risco de fraturas.^32AOutros estudos mostraram, em paralelo, aumento da força muscular, equilíbrio e redução de quedas com a suplementação de vitamina D.^51A,52A

Em adultos com deficiência de vitamina D (25[OH]D < 20ng/mL), recomenda?se a administração de uma dose de ataque de 7.000 UI/dia ou 50.000 UI/semana por oito semanas, seguida da dose de manutenção entre 1.000 e 2.000 UI por dia.^47D,48D A inadequação dos níveis de vitamina D é tida como uma das potenciais causas para falha do tratamento medicamentoso da osteoporose (perda significativa de DMO e fraturas).^53D,54A Embora existam inúmeras evidências de associação de deficiência de vitamina D com várias doenças, doses elevadas de vitamina D não têm sido recomendadas, pois não existem ensaios clínicos fase III com resultados substanciais e uniformes. Um estudo mostrou que doses elevadas de vitamina D iguais ou maiores do que 500.000 UI administradas de uma só vez, em regimes anuais, podem elevar o risco de quedas e fraturas^55A e outro apresentou pioria funcional dos pacientes.^56B

Vários trabalhos publicados não comprovaram que a reposição de vitamina D foi capaz de reduzir a mortalidade geral,^57A prevenção do câncer^58A ou doenças cardiovasculares,^59A mesmo em altas doses.

Os dados encontrados são controversos e, portanto, serão necessários futuros estudos para se estabelecer alguma relação de causa e efeito da deficiência de vitamina D e doenças ou se a deficiência de vitamina D seria apenas mais um preditor de piores desfechos clínicos.

Tratamento farmacológico da osteoporose pós?menopausa

Quando indicar o tratamento farmacológico para osteoporose pós?menopausa?

Apesar da osteoporose representar um importante problema de saúde pública em todo o mundo, e disponibilidade de tratamentos efetivos para esta condição, persistem problemas na identificação de pacientes nos quais a intervenção farmacológica deva ser considerada.^60C O rastreamento e as estratégias de detecção de casos, com uso exclusivo da densitometria óssea são específicos (identificam pacientes de alto risco), mas não têm sensibilidade adequada (deixam de caracterizar corretamente muitos dos que irão sofrer fraturas). Portanto, estratégias que levem em consideração fatores clínicos de risco podem adicionar informações sobre o risco individual de fratura, independentemente das medidas da DMO e, assim, melhor identificar o risco absoluto de fratura por osteoporose.^61C

A ferramenta FRAX Brasil é o primeiro modelo de predição de fraturas específico do país. Baseia?se na metodologia FRAX original, que foi validada externamente em várias coortes independentes, e calibrada com os dados epidemiológicos retrospectivos de fratura de quadril e de mortalidade mais consistentes disponíveis.^{62B,63A,64A,65A,66A}

FRAX Brasil: https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=55

Em síntese, FRAX é um algoritmo baseado em computador que calcula a probabilidade em 10 anos de uma fratura osteoporótica maior (fratura de quadril, vertebral, úmero ou punho) e de fratura de quadril. A probabilidade de fratura é calculada a partir dos seguintes fatores clínicos de risco: idade, sexo, índice de massa corporal e fatores de risco dicotômicos que compreendem fratura de fragilidade prévia, história parental de fratura de quadril, tabagismo atual, uso de glicocorticoides orais de longo prazo, artrite reumatoide, outras causas de osteoporose secundária e consumo de álcool. A DMO do colo femoral pode ser, opcionalmente, inserida para melhorar a predição do risco de fratura. A probabilidade de fratura é calculada considerando tanto o risco de fratura quanto o risco de morte. O uso de fatores clínicos de risco e as medidas da DMO melhoram a sensibilidade da predição de fraturas sem comprometer a especificidade. O uso de FRAX, na prática clínica, exige uma consideração da probabilidade de fratura na qual intervir, tanto para o tratamento (um limiar de intervenção) quanto para o teste de DMO (limiares de avaliação).^67B

Muitas diretrizes recomendam que as mulheres com uma fratura de fragilidade prévia possam ser consideradas para intervenção sem a necessidade de um teste de DMO (exceto para monitorar o tratamento), uma fratura anterior pode ser considerada como tendo um risco suficiente de que o tratamento pode ser recomendado.^68B,69B

Por essa razão, o limiar de intervenção em mulheres, sem fratura prévia, pode ser ajustado à probabilidade de fratura por idade específica equivalente a mulheres com fratura de fragilidade prévia. Em outras palavras, o limiar de intervenção (fig. 1) é fixado no “limiar de fratura”. Essa abordagem foi bem validada e mostrou?se custo?efetiva. Com relação aos limiares de avaliação para medidas de DMO, dois limites (fig. 2) são especificamente estabelecidos. Uma probabilidade de limiar abaixo da qual nem o tratamento nem um teste de DMO devem ser considerados (limite inferior de avaliação) baseia?se na probabilidade de uma fratura de osteoporose em 10 anos equivalente a mulheres sem fatores de risco clínicos (e IMC de 25 kg/m² e sem medida de DMO). Isso é consistente com uma visão, na maioria das diretrizes clínicas, de que indivíduos sem fatores clínicos de risco não devem ser considerados elegíveis para avaliação.

Figura 1. Limite de intervenção FRAX com densitometria.⁶²

Figura 2. Limite de avaliação FRAX sem densitometria.

LIA, limite inferior de avaliação; LSA, limite superior de avaliação.⁶²

Uma probabilidade de limiar acima da qual o tratamento pode ser recomendado, independentemente da DMO (limite superior de avaliação), é fixada em 1,2 vez o limiar de intervenção, pois quando os pacientes têm uma probabilidade de fratura de 20% ou mais do limiar de intervenção, quase nenhum indivíduo é reclassificado quando as probabilidades são recalculadas com a adição de DMO ao FRAX (UK National Osteoporosis Guideline Group – NOGG).^70D Recente recomendação do comitê de especialistas revisou as estratégias para identificar pacientes com elevado risco de osteoporose e fraturas.^71D Tendo em vista essas considerações, a seguinte abordagem pode ser recomendada para a tomada de decisões em nosso país.^62B

Dados preliminares do estudo Bravos, um estudo multicêntrico prospectivo sobre fraturas nas regiões Norte, Sudeste e Sul foram aceitos para publicação. Os resultados definitivos desse estudo podem melhorar a calibração e capacidade do FRAX Brasil de predição de fraturas segundo o trabalho “Incidence and mortality of hip fractures in Joinville, a community of the south of Brazil”, Silva DMW, Lazzareti?Castro M, Szejnfeld VL, Zerbini C, Eis SH, Borba VCZ, aceito para publicação no Archives of Endocrinology and Metabolism.

Quais as evidências para a recomendação do uso da terapia hormonal para redução no risco de fratura na pós?menopausa?

Os estrogênios desempenham papel antirreabsortivo importante no metabolismo ósseo das mulheres na pré?menopausa. O hipoestrogenismo, que ocorre após a menopausa, promove perda acelerada de massa óssea, mas pode ser atenuado com uso de terapia de reposição hormonal (TH).^73C Uma metanálise, publicada em 2002, que avaliou 57 ensaios clínicos randomizados, demonstrou aumento consistente da DMO na coluna lombar (6,8%, em média) e fêmur (4,1%, em média), após dois anos de tratamento.^74A

O WHI, embora não feito apenas em mulheres com osteoporose com indicação de tratamento farmacológico, em seu braço estroprogestativo, avaliou 16.608 mulheres menopausadas entre 50?79 anos que fizeram densitometria óssea em subgrupo de 1.024 participantes. Comparada com o placebo, após cinco anos de seguimento, em média, a TH com estrógenos equinos conjugados (EEC) associados à progesterona aumentou significativamente a DMO na coluna lombar e fêmur em 4,5% e 3,7%, respectivamente.^75A

O braço estrogênico isolado avaliou 10.739 mulheres menopausadas histerectomizadas, entre 50 e 79 anos, com densitometria feita em subgrupo de 938 participantes. Após seis anos, em média, houve aumento significante de 7,1% na coluna lombar e de 1,8% no fêmur daquelas que receberam EEC comparado com aumento de 1,9% na coluna e perda de 1,95% no fêmur no grupo placebo.^76A

O estudo WHI é o maior ensaio randomizado da TH controlado por placebo com dados de fratura. Tanto a TH feita apenas com estrogênio (EEC 0,625 mg/dia) quanto a combinação estroprogestativa (associação diária de EEC 0,625 mg e acetato de medroxiprogesterona?AMP 2,5 mg) demonstraram redução aproximada de 30% nas fraturas de quadril e fraturas vertebrais clínicas. Houve também redução significativa de 24 a 29% de todas as fraturas osteoporóticas com significância estatística.^75A,76AEntretanto, os efeitos benéficos sobre a DMO são mantidos enquanto a TH é usada. Após sua descontinuação, ocorre perda da DMO após os primeiros 12 meses e o ritmo de perda óssea se assemelha ao observado com o hipoestrogenismo natural observado na mulheres na pós?menopausa.^77A Portanto, a interrupção do tratamento da osteoporose com TH deve ser seguida por outra opção terapêutica.

A TH apresenta risco de tromboembolismo cerca de duas vezes maior em usuárias de doses convencionais (estrogênio conjugado equino 0,625 mg/dia associado a 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona em esquema combinado ou cíclico), particularmente no primeiro ano de tratamento e que se reduz quando o mesmo se prolonga por mais tempo.^78B O uso prolongado da TH, por mais de cinco anos, com associação de estrogênios e progestagênios, produz pequeno aumento do risco de câncer de mama (oito casos em cada 10.000 mulheres/ano).^79B

Qual a evidência para a recomendação do uso de bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato e ácido zoledrônico) em mulheres na pós?menopausa para reduzir risco de fraturas vertebrais e não vertebrais?

Os bisfosfonatos nitrogenados são a classe de drogas mais prescrita em todo o mundo para o tratamento da osteoporose pós?menopausa. São análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico, e ligam?se aos cristais de hidroxiapatita nos sítios de remodelação e inibem a atividade de reabsorção dos osteoclastos.^80D

O alendronato, o risedronato e o ibandronato são administrados por via oral nas doses de 70 mg/semana, 35 mg/semana ou 150 mg/mês e 150 mg/mês, respectivamente. O ácido zoledrônico e o ibandronato são os únicos bisfosfonatos aprovados para uso intravenoso para o tratamento da osteoporose pós menopausa na dose de 5mg/ano e 3 mg a cada 3 meses, respectivamente. Em ensaios clínicos controlados com placebo, com duração de três a quatro anos, os bisfosfonatos reduziram significativamente o risco de fraturas osteoporóticas. A redução do risco absoluto de fraturas com o uso de bisfosfonatos depende do risco de base e do local da fratura (vertebral versus não vertebral e quadril).^{81A,82A,83A,84A,85A,86A}

Nesses estudos, os benefícios dos bisfosfonatos superam claramente os riscos. De forma geral, os resultados dos ensaios clínicos randomizados com os bisfosfonatos mostraram redução do risco de fratura vertebral de 40 a 70% e redução do risco de fratura do quadril de 40 a 50%, sempre associados ao cálcio e à vitamina D.^87D

Os bisfosfonatos orais devem ser tomados em jejum, 30 a 60 minutos antes da refeição matinal e com um copo cheio de água para que tenham o máximo de absorção e deve?se evitar a posição de decúbito após o uso do fármaco. Existe uma apresentação semanal do risedronato que pode ser tomado junto ou logo após o café da manhã.^88D

Nos estudos pivotais com os bisfosfonatos foram relatados eventos adversos comuns como alterações gastrointestinais, inclusive náusea e até esofagite, sintomas flu?like, artralgias a mialgias leves. Em muitos pacientes, esses eventos podem estar relacionados à baixa adesão ao tratamento e afetar a capacidade desses fármacos de reduzir o risco de fraturas.^89B

Pacientes com doenças esofageanas e gastrointestinais graves, como a hérnia de hiato, estenose, alterações da motilidade esofageana (esclerose sistêmica, por exemplo), varizes esofageanas e doença de Crohn, devem ter seu uso restringido ou contraindicado. Os pacientes com disfunção renal com clearance de creatinina abaixo de 35 mL/min também devem ter seu uso restrito ou contraindicado, especialmente os idosos e em uso de diuréticos. A hipocalcemia deve ser avaliada e corrigida antes do início do tratamento.^90D

Os bisfosfonatos de administração oral (alendronato, risedronato e ibandronato) estão indicados para redução de fraturas vertebrais e de quadril em mulheres com osteoporose pós?menopausa. No estudo que levou a sua aprovação, o ibandronato reduziu apenas fraturas vertebrais, porém em um subgrupo de pacientes como osteoporose mais grave e DMO com T?score abaixo de ?3.0 DP no colo do fêmur, houve significância estatística para redução de fraturas de quadril.^91A

O ácido zoledrônico está indicado para redução de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril em pacientes com osteoporose pós?menopausa.^92A

Uso prolongado de bisfosfonatos

A duração ideal do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com osteoporose é desconhecida. Dados dos estudos de extensão dos ensaios clínicos maiores sugerem que a terapia com alendronato para além de cinco anos não diminui significativamente o risco de fraturas, exceto o risco de fraturas vertebrais clinicamente diagnosticadas.^93A

Além disso, a análise post hoc dos mesmos dados do Estudo Flex revelou que as fraturas não vertebrais foram reduzidas em pacientes tratados com alendronato por 10 anos (em comparação com aqueles tratados por cinco anos) somente naqueles em que o T?score do colo do fêmur permaneceu abaixo de ?2.5 após cinco anos de terapia ou naqueles que já tivessem sofrido uma fratura vertebral.^94D

No estudo de três anos de extensão do ácido zoledrônico, efeitos semelhantes foram vistos, com redução significativa no risco de fraturas vertebrais e nenhuma diferença no risco de fraturas não vertebrais e de quadril em pacientes tratados por seis anos em comparação com aqueles tratados por três anos.^95A

Os desfechos que se seguem após interrupção do tratamento com risedronato por 2 a 7 anos de tratamento também foram reportados. A descontinuação do uso do risedronato por um ano promoveu aumento dos valores séricos dos marcadores de remodelação óssea em ambos os grupos para valores próximos à linha de base e também diminuição da DMO do quadril total, enquanto as DMOs da coluna lombar e do colo do fêmur permaneceram inalteradas.^96A

Devido à característica de acúmulo dos bisfosfonatos no osso e também ao seu uso prolongado, eventos adversos sérios começaram a ser reportados a partir de 2003, como a osteonecrose da mandíbula e as fraturas atípicas subtrocantéricas. A osteonecrose de mandíbula foi relatada primariamente em pacientes com câncer avançado com altas doses de bisfosfonatos. Em estudos randomizados recentes em pacientes com câncer avançado, a incidência de osteonecrose de mandíbula foi de 1 a 2% por ano com o ácido zoledrônico, 10 vezes mais do que em pacientes com osteoporose tratados com o mesmo fármaco.

O outro evento adverso grave descrito é a fratura atípica de fêmur. Uma revisão recente da literatura mostrou que os pacientes apresentam pródromos de dor na coxa em 70% dos casos, fratura bilateral em 28% e retardo da cicatrização em 26%. A etiologia exata e a correlação desses eventos com o uso dos bisfosfonatos não está completamente esclarecida. A ASBMR publicou recomendações sobre esses eventos graves em duas forças?tarefas nos últimos três anos.^97D,98D

As preocupações sobre os potenciais efeitos colaterais do uso de bisfosfonatos, juntamente com os dados disponíveis sobre a eficácia em longo prazo levaram a recente reconsideração da duração adequada do tratamento com esses agentes. Em alguns pacientes, um período de “férias” ou interrupção do uso do bisfosfonato tem sido sugerido por especialistas^99D e, mais recentemente, endossado em diretrizes da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE).^90D

Defensores da estratégia das “férias” dos bisfosfonatos argumentam que a eficácia dos bisfosfonatos não foi demonstrada depois dos cinco anos de terapia para a maioria dos pacientes de baixo risco, e que a incidência de efeitos colaterais, como a fratura atípica do fêmur e a osteonecrose de mandíbula, aumenta com o uso prolongado. Uma força tarefa da ASBMR estabeleceu um algoritmo com recomendações sobre o uso prolongado de bisfosfonatos (fig. 3).^87D

Figura 3. Algoritmo de recomendações sobre o uso prolongado de bisfosfonatos. Modificado de Adler RA et al.⁸⁷

Pacientes em uso de contínuo de corticosteroides (> 7,5 mg/d), com mais de 75 anos ou fratura prévia de quadril, devem ser considerados para continuar o uso bisfosfonatos orais mesmo após cinco anos.^70D

Em recente artigo na Revista Brasileira de Reumatologia foi sugerido um algoritmo modificado do ASBMR.¹⁰⁰ Esse algoritmo inclui marcadores de reabsorção óssea na tomada de decisão em casos de falta de resposta ao tratamento, o que não é aceito de maneira unânime da literatura.

Quais as evidências do uso do denosumabe no tratamento da osteoporose pós?menopausa?

O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (isotipo IgG₂) com grande afinidade e especificidade ao ligante do fator do ativador do fator nuclear kappa B (RANK?L), citocina pertencente à família dos fatores de necrose tumoral (TNFs). O denosumabe bloqueia a ligação do RANK?L com o RANK, seu receptor natural, diminui a reabsorção óssea por meio da inibição da formação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos e aumenta a densidade mineral óssea.^101C

O ensaio clínico pivotal fase III, o estudo Freedom (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) randomizou 7.808 mulheres 60 a 90 anos (72 ± 5,2) e T?score entre ?2,5 e ?4,0 (coluna lombar ou fêmur), submetidas a tratamento com denosumabe (60 mg subcutâneo cada seis meses por 36 meses) ou placebo e observou redução significativa de 68% do risco de fraturas vertebrais radiográficas no grupo intervenção. Além disso, diminuiu o risco de todas as fraturas não vertebrais em 20% (HR = 0,8; IC95% 0,67?0,95), bem como do fêmur em 40%. Não foi observado aumento no risco de neoplasia, doença cardiovascular, atraso na consolidação de fraturas e hipocalcemia e nenhum caso de osteonecrose de mandíbula. Casos raros de celulite foram observados.^102A

O estudo aberto de extensão, em longo prazo, demonstrou incremento contínuo da DMO em coluna lombar e quadril (15,2 e 7,5%, respectivamente). Raros casos de fratura atípica de fêmur e osteonecrose de mandíbula foram observados.^103A,104A

Em pacientes com disfunção renal, o denosumabe se mostrou eficaz e seguro, sem necessidade de ajustes de dose, visto que ele não tem eliminação glomerular, porém a hipocalcemia deve ser avaliada e corrigida antes do início do tratamento.^105B

Em um estudo comparativo multicêntrico de não inferioridade, fase III, com o alendronato, com duração de 12 meses, 1.189 mulheres na pós?menopausa com T?score em coluna lombar ou quadril total menor do que ?2,0 foram randomizadas para tratamento com denosumabe (60 mg a cada seis meses) ou alendronato (70 mg semanalmente). Foi verificado aumento significante da DMO do fêmur no primeiro grupo (3,5% versus 2,6%, respectivamente).^106A Em outro ensaio clínico randomizado de não inferioridade, a transição do alendronato para o denosumabe promoveu aumento significativo da DMO do fêmur total após 12 meses de intervalo, bem como redução da porosidade cortical e dos marcadores de reabsorção nos pacientes que receberam o denosumabe em relação aos do grupo do alendronato.^107A

Consistente com seu mecanismo de ação, a descontinuação do tratamento com denosumabe pode ocasionar reversão dos benefícios obtidos (DMO e risco de fraturas). Caso o tratamento com o denosumabe precise ser interrompido, deve?se considerar a troca para outro tratamento da osteoporose. As “férias de tratamento da osteoporose” não se aplicam ao denosumabe.^108D

Quando recomendar o uso do raloxifeno em mulheres com osteoporose pós?menopausa?

Os moduladores seletivos de receptores de estrogênios, conhecidos internacionalmente pela sigla SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), constituem uma classe de drogas que atua de forma seletiva nesses receptores, exercem efeitos agonistas ou antagonistas em diferentes tecidos?alvo. O raloxifeno, tido como um SERM de segunda geração, tem efeito antirreabsortivo ósseo.^109D

No estudo multicêntrico More (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation), 7.705 pacientes na pós?menopausa (66,5 anos, em média), com diagnóstico de osteoporose, e que não apresentavam história de câncer de mama ou de endométrio foram randomizadas para tratamento com placebo ou 60 ou 120 mg de raloxifeno ao dia.^110A Após 36 meses, pôde?se identificar que mulheres submetidas ao tratamento com raloxifeno apresentaram redução significante no risco de fraturas vertebrais em 30 e 50% com doses de 60 e 120 mg/dia, respectivamente (RR = 0,7; IC95% 0,5?0,8 e RR = 0,5; IC95% 0,4?0,7), sem contudo modificar o risco de fraturas não vertebrais e do quadril em relação àquelas que fizeram uso do placebo (RR = 0,9; IC95% 0,8?1,1).^110A Foi possível, ainda, observar aumento significante na DMO nos sítios pesquisados. Com relação aos eventos adversos, houve maior risco de tromboembolismo venoso do que no grupo placebo (RR = 3,1; IC95% 1,5?6,2).^110A

O aumento da incidência de tromboembolismo venoso (com risco 1,5 a três vezes maior) foi o principal evento adverso sério da terapia com raloxifeno, história prévia de tromboembolismo é contraindicação ao uso desse medicamento. Também foram observadas exacerbação dos sintomas de climatério e discreta redução do câncer de mama nas pacientes do grupo do raloxifeno.^110A A redução do risco de câncer de mama foi confirmada em outro grande ensaio clínico em mulheres com alto risco. Raloxifeno está aprovado para a prevenção e o tratamento da osteoporose em mulheres na pós?menopausa e também na redução do risco do câncer de mama em mulheres na pós?menopausa com osteoporose.^111B

A teriparatida é eficaz e segura no tratamento da osteoporose pós?menopausa?

A teriparatida tem a mesma sequência dos 34 de amino ácidos N? terminais do paratormônio obtida sintética por tecnologia do DNA recombinante (PTH 1?34). E está aprovada para o tratamento inicial da osteoporose pós?menopausa em mulheres com alto risco de fratura ou que tenham falhado ou não toleraram tratamento prévio para a osteoporose.

É considerado um agente anabólico, pois aumenta a formação óssea, em contraste com os outros fármacos aprovados para o tratamento da osteoporose que apresentam ação antirreabsortiva. Está também aprovado para osteoporose induzida por glicocorticoides. Na Europa, também está aprovado o PTH 1?84.^112D

O ensaio clínico multicêntrico que levou a aprovação da teriparatida avaliou o risco de fraturas por osteoporose em 1.637 mulheres na pós?menopausa (69 anos, em média) que apresentavam, pelo menos, uma fratura moderada ou duas fraturas vertebrais não traumáticas leves identificadas por meio de radiografia de coluna vertebral. Nesse estudo, as pacientes foram randomizadas para tratamento com teriparatida, por via subcutânea nas doses diárias de 20ug ou 40ug ou placebo.^113A Após 24 meses (média de 21 ± 3 meses de seguimento), observou?se redução do risco de novas fraturas vertebrais (RRA = 0,096; IC95% 0,062?0,128; NNT = 10) e não vertebrais (RRA = 0,037; IC95% 0,09?0,067; NNT = 26), mas não de fêmur. Os eventos adversos mais frequentes foram cefaleia, náuseas, cólicas, hipercalcemia, hipercalciúria.^113A

Da mesma forma que com TH, SERMs e denosumabe, a interrupção do uso da teriparatida ocasiona perda de massa óssea e, portanto, recomenda?se outra opção de tratamento subsequente para a osteoporose.^114B Recentemente, tem sido indicada após fratura atípica por uso de bisfosfonato.^115D

Qual é a evidência para recomendar o regime combinado ou sequencial para tratamento da osteoporose pós?menopausa?

Qual a importância da prevenção secundária na osteoporose?

Pacientes com fraturas osteoporóticas recentes são de alto risco para novas fraturas e, muito frequentemente, não recebem orientação e tratamento após a primeira fratura. Serviços de referência especializados na orientação para prevenção das refraturas têm mostrado bons resultados em termos de custo?benefício, inclusive no Brasil,^120B,121D com apoio da IOF.^122D

Conflitos de interesse

Os autores declaram os seguintes possíveis conflitos de interesse (Pesquisa clínica, consultoria, speaker ou outros): Sebastião Cezar Radominski, Amgen, Sanofi, Medley; Ben?Hur Albergaria, Amgen, Sanofi, Organon, Eli Lilly, Novartis, Wyeth, GlaxoSmithKline; Cesar Eduardo Fernandes, Sanofi, Aché; Charlles H.M. Castro, Sanofi, Eli?Lilly, Novartis, Amgen; Cristiano A. F. Zerbini, Amgen,Novartis,Eli Lilly, Sanofi; Diogo S. Domiciano, Novartis, Aché, Sanofi; Laura M. C. Mendonça, Eli?Lilly, Amgen; Luciano de Melo Pompei, Libbs, FMQ, Aché, Amgen; Marco Antônio R. Loures, Amgen; Maria C. O. Celeste Wender, Sanofi; Marize Lazaretti?Castro, Mantecorp, Aché, Sandoz, Sanofi, Eli?Lilly; Rosa M. R. Pereira, Eli?Lilly, EMS, Amgen; Sérgio Maeda, Aché, Hypermarcas, Sanofi, Eli Lilly; Vera Lúcia Szejnfeld, Mantecorp, Aché, Eli Lilly, Amgen, Sanofi; Victoria Z. C. Borba, Mantecorp, Aché, Eli Lilly, EMS. Os outros autores declaram não haver conflitos de interesse.