Níveis de Progesterona na Gravidez
Adapatado de Ku, C., Allen Jr, J.C., Lek, S. et al. Serum progesterone distribution in normal pregnancies compared to pregnancies complicated by threatened miscarriage from 5 to 13 weeks gestation: a prospective cohort study. BMC Pregnancy Childbirth 18, 360 (2018). https://doi.org/10.1186/s12884-018-2002-z
Distribuição de progesterona sérica em gestações normais em comparação com gestações complicadas por ameaça de aborto de 5 a 13 semanas de gestação: um estudo de coorte prospectivo
Resumo
Objetivo
A progesterona é um hormônio crítico no início da gravidez. Baixos níveis de progesterona séricos estão associado à ameaça de aborto. Nosso objetivo é estabelecer a distribuição da progesterona sérica materna em gestações normais em comparação com gestações complicadas por ameaça de aborto de 5 a 13 semanas de gestação.
Métodos
Este é um estudo de coorte prospectivo de 929 pacientes. As mulheres da coorte de gravidez normal [NP Normal Pregnancy] foram recrutadas em clínicas pré-natais, e as da coorte de aborto ameaçado [TM: Threatened Miscarriage] foram recrutadas em clínicas de emergência. Foram excluídas do estudo mulheres com gestações múltiplas, aborto retido, aborto incompleto ou inevitável. Foram caracterizados os níveis séricos de progesterona nas coortes NP e TM, estimando os percentis 10, 50 e 90 de 5 a 13 semanas de gestação. O resultado da gravidez foi determinado às 16 semanas de gestação. A análise de subgrupo dentro do grupo TM comparou os níveis de progesterona de mulheres que abortaram posteriormente com aquelas que tiveram gestações em andamento na 16ª semana de gestação.
Resultados
A concentração mediana de progesterona sérica demonstrou uma tendência linearmente crescente de 57,5 nmol/L para 80,8 nmol/L de 5 a 13 semanas de gestação na coorte NP. Na coorte TM, a concentração mediana de progesterona sérica aumentou de 41,7 nmol/L para 78,1 nmol/L. No entanto, os níveis médios de progesterona foram uniformemente mais baixos na coorte TM em aproximadamente 10 nmol/L a cada semana de gestação. Na análise de subgrupo, a concentração mediana de progesterona sérica em mulheres com gravidez em andamento na 16ª semana de gestação demonstrou uma tendência linearmente crescente de 5 a 13 semanas de gestação. Houve um aumento marginal e não significativo na progesterona sérica de 19,0 para 30,3 nmol/L de 5 a 13 semanas de gestação em mulheres que eventualmente tiveram um aborto espontâneo.
Conclusões
A concentração sérica de progesterona aumentou linearmente com a idade gestacional de 5 a 13 semanas em mulheres com gestações normais. Mulheres com aborto espontâneo mostraram um aumento marginal e não significativo na progesterona sérica. Este estudo destaca o papel fundamental da progesterona no apoio a uma gravidez precoce, com progesterona sérica mais baixa associada à ameaça de aborto e a um aborto completo subsequente às 16 semanas de gestação.
Introdução
A ameaça de aborto é definida como sangramento vaginal com ou sem dor abdominal e um orifício cervical fechado no início da gravidez. Afeta 15 a 20% de todas as gestações [ 1 , 2 ] e é um fator de risco para desfechos adversos da gravidez, incluindo pré-eclâmpsia, parto prematuro, restrição de crescimento intrauterino, ruptura prematura de membranas e descolamento prematuro de placenta [ 3 ]. Entre as mulheres com ameaça de aborto, 15 a 25% evoluem para aborto espontâneo [ 4 ] e são 2,6 vezes mais propensos a abortar em comparação com mulheres grávidas sem sangramento [ 5 , 6]. As mulheres com ameaça de aborto são muitas vezes extremamente ansiosas com o resultado da gravidez, e isso não é auxiliado pela falta de modelos preditivos que prognosticam e classificam essas mulheres para o alto ou baixo risco de aborto [ 4 ].
A progesterona é um hormônio crítico durante a implantação. Sustenta a decidualização [ 7 ], controla a contratilidade uterina e promove a tolerância imunológica materna ao semi-aloenxerto fetal [ 8 ]. Os linfócitos, na presença de progesterona, também liberam o fator de bloqueio induzido pela progesterona (PIBF). O PIBF é um mediador fundamental na imunomodulação dependente de progesterona [ 9 , 10 ] e tem um papel regulador nas respostas imunes antifetais durante a gravidez [ 11 ]. Um dos primeiros estudos sobre progesterona na gravidez mostrou uma tendência crescente de progesterona plasmática desde a concepção até o parto [ 12 ]. Um estudo mais recente de Schock et al.destacou ainda mais esta tendência crescente ao longo da gravidez [ 13 ]. No entanto, pouco se sabe sobre a distribuição da progesterona sérica no início da gravidez.
Muitos estudos mostraram que a baixa progesterona sérica está associada à ameaça de aborto. Nosso grupo validou um único ponto de corte de progesterona sérica de 35 nmol/L tomado na apresentação com ameaça de aborto pode diferenciar mulheres com alto ou baixo risco de aborto subsequente [ 14 , 15 ]. Assim, mulheres com gestações normais (baixo risco) sem sangramento podem ter uma distribuição sérica de progesterona diferente em comparação com mulheres com ameaça de aborto. Neste estudo, pretendemos estabelecer a distribuição da progesterona sérica materna em gestações normais e gestações complicadas por ameaça de aborto de 5 a 13 semanas de gestação.
Métodos
Um total de 929 mulheres grávidas, com idade igual ou superior a 21 anos, atendidas nas clínicas pré-natais do Hospital da Mulher e da Criança KK (KKH) e na Clínica da Mulher 24 horas de janeiro de 2013 a dezembro de 2016 foram recrutadas. Os critérios de inclusão foram uma gravidez intrauterina única entre 5 a 13 semanas de gestação (confirmada e datada por ultrassonografia), com sangramento vaginal relacionado à gravidez foram recrutadas na coorte Ameaça de Aborto [TM] ( n = 479), enquanto aquelas sem gravidez relacionada sangramento por vagina foram recrutados na coorte de baixo risco de aborto (gravidez normal [NP]) ( n= 450). Foram excluídas mulheres com gestações múltiplas, episódios prévios de sangramento vaginal ou aquelas tratadas com progesterona para sangramento vaginal anterior na gravidez atual, ou mulheres diagnosticadas com aborto inevitável, aborto retido, óvulo atrofiado ou interrupção planejada da gravidez.
Amostras de sangue materno foram coletadas para medir o nível sérico de progesterona na apresentação, conforme descrito anteriormente [ 15 ]. O sangue foi coletado em tubos simples e centrifugado por 10 min a 3000 g dentro de 2 horas após a coleta. O nível sérico de progesterona foi medido no laboratório clínico KKH usando um kit comercial de progesterona ARCHITECT (Abbott, Irlanda).
As covariáveis para a análise foram fatores demográficos maternos, saúde, obstetrícia e estilo de vida coletados por um investigador que aplicou o questionário em inglês ou chinês (Tabela 1 ).
Medidas de resultado e acompanhamento
O desfecho primário medido foi um aborto espontâneo, definido pelo auto-relato de esvaziamento uterino após um aborto inevitável ou incompleto, ou aborto completo com útero vazio, até a 16ª semana de gestação. Todas as participantes foram contatadas na 16ª semana de gestação para verificar o estado gestacional.
Métodos estatísticos
A demografia materna basal e as características da gravidez foram comparadas estatisticamente entre duas coortes de estudo: (i) pacientes sem sangramento vaginal relacionado à gravidez [NP] e (ii) pacientes com sangramento vaginal relacionado à gravidez [MT]. O teste t de 2 amostras foi usado para comparar as variáveis basais contínuas e o teste exato de Fisher para comparar as variáveis categóricas.
A regressão quantílica foi usada para caracterizar os níveis séricos de progesterona nas coortes NP e TM, estimando os percentis 10, 50 e 90 de 5 a 13 semanas de gestação. O resultado da gravidez foi determinado às 16 semanas de gestação. A análise de subgrupo foi realizada dentro da coorte TM para comparar os níveis de progesterona de mulheres que sofreram aborto espontâneo [TMM] com aquelas que tiveram gestações em andamento às 16 semanas de gestação [TMO]. Os números de pacientes que se apresentaram em cada semana de gestação nos diferentes grupos (NP, MT, TMM e TMO) foram resumidos no Arquivo Adicional 1 : Tabela S1 e Arquivo Adicional 2 : Figura S1).
Este estudo é financiado pelo fundo de pesquisa Categoria 1 do Fundo de Alinhamento da Indústria do Ministério da Saúde.
Resultados
As taxas de aborto foram significativamente menores na coorte de gravidez normal (baixo risco) [NP] (5,4%) em comparação com aquelas que apresentaram ameaça de aborto (21,5%) ( P <0,0001). A média de progesterona sérica foi significativamente maior na coorte NP (71,8 ± 27,2 nmol/L) em comparação com a coorte ameaçada de aborto [TM] (53,6 ± 25,2 nmol/L) ( P < 0,0001). As mulheres da coorte NP tendem a apresentar-se mais tarde para a consulta de marcação (8,4 ± 2,1 semanas vs 7,3 ± 1,4 semanas) ( P < 0,0001). Não houve diferenças na idade materna, índice de massa corporal (IMC), história de abortos anteriores e tabagismo, ou ter comorbidades como diabetes mellitus (Tabela 1).
A concentração sérica de progesterona demonstrou uma tendência linearmente crescente de 57,5 nmol/L para 80,8 nmol/L de 5 a 13 semanas de gestação na coorte NP, com um gradiente de tendência mediana de b NP = 2,91 ( p = 0,0020) (Fig. 1, Adicional arquivo 1: Tabela S1A e arquivo adicional 2 : Figura S1A). Na coorte TM, a concentração sérica de progesterona aumentou de 41,7 nmol/L para 78,1 nmol/L de 5 a 13 semanas de gestação, com um gradiente de tendência de b TM = 4,55 ( p <0,0001) (Fig. 1 , Arquivo adicional 1 : Tabela S1B e arquivo adicional 2: Figura S1B). Os níveis médios de progesterona foram uniformemente mais baixos na coorte TM em aproximadamente 10 nmol/L, convergindo para o final do primeiro trimestre com valores semelhantes às 13 semanas de gestação (Fig. 1).
Figura 1
Distribuição da progesterona sérica ao longo das semanas de gestação 5-13 entre mulheres com gravidez normal [NP] vs ameaça de aborto [TM]
Na análise de subgrupo, as mulheres da coorte MT foram divididas entre aquelas com gestações em andamento na 16ª semana de gestação [TMO] em comparação com aquelas que sofreram aborto espontâneo antes ou na 16ª semana de gestação [TMM]. Os níveis séricos de progesterona em mulheres com gravidez em andamento na 16ª semana de gestação demonstraram uma tendência linearmente crescente de 47,4 nmol/L para 75,0 nmol/L de 5 a 13 semanas de gestação, com um gradiente de tendência de b TMO = 3,45 ( p <0,0001) (Fig. 2 , Arquivo Adicional 1: Tabela S1C e Arquivo Adicional 2: Figura S1C). Comparativamente, houve um aumento não significativo e marginal na progesterona sérica de 19,0 nmol/L para 30,3 nmol/L de 5 a 13 semanas de gestação em mulheres que eventualmente sofreram aborto espontâneo antes ou com 16 semanas de gestação, com um gradiente de tendência de b TMM = 1,41 ( p = 0,710) (Fig. 2, Arquivo adicional 1: Tabela S1D e Arquivo adicional 2: Figura S1D). Análise de subgrupo de ameaça de aborto [TM] de mulheres com gravidez em andamento versus aborto espontâneo As taxas de aborto foram significativamente menores na coorte de gravidez normal (baixo risco) [NP] (5,4%) em comparação com aquelas na coorte de aborto espontâneo [TM]. A média de progesterona sérica foi significativamente maior na coorte NP em comparação com a coorte TM. A progesterona sérica aumentou linearmente com a idade gestacional de 5 a 13 semanas em mulheres com gestações normais. Mulheres com aborto espontâneo mostraram um aumento marginal e não significativo na progesterona sérica. Este é um dos primeiros estudos de coorte prospectivos que descrevem a distribuição da progesterona sérica em gestações normais (baixo risco) em comparação com gestações complicadas por ameaça de aborto. Existem várias limitações deste estudo. Especificamente, a média de gestação na apresentação para mulheres na coorte de gravidez normal é de 8,4, enquanto que para mulheres na coorte de aborto espontâneo é de 7,3. Mulheres com gestações de baixo risco tendem a apresentar-se mais tarde, enquanto aquelas com sangramento no início da gravidez procurarão atendimento médico imediatamente. Isso pode ser um fator de confusão potencial responsável pela progesterona sérica média mais alta na coorte de gravidez normal. Além disso, a distribuição da progesterona sérica ao longo das gestações não é obtida do mesmo paciente, portanto, pode ser afetada pela variação biológica inerente entre os pacientes. Muitos estudos mostraram que a baixa progesterona sérica está associada a resultados ruins da gravidez [ 16 , 17 ], e nossos resultados dão mais peso ao papel central da progesterona no início da gravidez. Na coorte NP, a progesterona sérica aumentou linearmente com a idade gestacional de 5 a 13 semanas, com uma tendência semelhante observada na coorte TM que teve uma gravidez em andamento com 16 semanas de gestação. A progesterona é secretada pelo corpo lúteo, que dura apenas 14 dias se a gravidez não ocorrer. No início da gravidez, a gonadotrofina coriônica humana beta (βhCG) secretada pelos sinciciotrofoblastos mantém o corpo lúteo, o que permite que ele continue secretando progesterona até que a placenta assuma sua função em 7 a 9 semanas de gestação. A progesterona causa alterações secretoras no endométrio do útero e é essencial para o sucesso da implantação do embrião [ 18 ]. Após a implantação, níveis elevados de progesterona circulante secretados pela placenta agindo através de receptores de progesterona mantêm a quiescência uterina [ 19 ] e estimulam mudanças morfológicas no colo do útero e outros tecidos que ajudam a manter a gravidez [ 20 ]. A deficiência da fase lútea (LPD) é uma condição de progesterona insuficiente para manter um endométrio secretor normal e permitir a implantação e o crescimento normal do embrião [ 21 ]. Esta é uma das muitas etiologias associadas à perda precoce da gravidez [ 22 ]. Dois mecanismos foram propostos que resulta em LPD. A primeira e provavelmente mais comum causa está relacionada à função prejudicada do corpo lúteo, resultando em secreção insuficiente de progesterona e estradiol.]. A função prejudicada pode ser resultado do desenvolvimento inadequado do folículo dominante destinado a se tornar o corpo lúteo ou estimulação aberrante de um folículo normalmente desenvolvido, levando a deficiências na produção de progesterona. O segundo mecanismo sugere uma incapacidade do endométrio para montar uma resposta adequada à exposição apropriada de estradiol e progesterona [ 24 ]. Além da LPD, existem outras causas propostas de aborto espontâneo. Mais da metade das perdas de gravidez clinicamente reconhecidas foram atribuídas a anormalidades cromossômicas [ 25 , 26 ]. Anormalidades cromossômicas podem estar associadas a alterações nos níveis de progesterona [ 27 ]. A progesterona mostrou ser menor em gestações com trissomia 13 e trissomia 18 [ 28 ]. Outras causas de aborto espontâneo incluem fatores maternos, como infecções e estados de doença materna [ 29 ]. Em mulheres com ameaça de aborto, a concentração sérica de progesterona também aumentou linearmente com a gestação, mas exibiu um deslocamento para baixo do gráfico com níveis medianos de progesterona mais baixos a cada semana de gestação em comparação com o grupo de baixo risco, convergindo para o final do primeiro trimestre com valores semelhantes com 13 semanas de gestação. Em mulheres com gestações em andamento, o sangramento vaginal pode ser devido à ruptura dos vasos deciduais na interface materno-fetal [ 30 ]. Na análise de subgrupo de mulheres com ameaça de aborto, aquelas que sofreram aborto espontâneo em ou antes de 16 semanas de gestação têm um nível sérico mais baixo de progesterona. Muitos estudos anteriores mostraram que o nível médio de progesterona sérica em gestações não viáveis é baixo, variando entre 6,8 – 12 ng/ml (21,6 – 38,2 nmol/L) [ 31 , 32 , 33], mas muito poucos descreveram a distribuição de progesterona no início da gravidez. Curiosamente, descobrimos que em mulheres com aborto espontâneo em ou antes de 16 semanas de gestação, houve apenas um aumento marginal na progesterona sérica ao longo das gestações, com níveis séricos de progesterona muito mais baixos entre 20 nmol/L a 30 nmol/L. Ao contrário das gestações normais, a progesterona sérica não aumentou significativamente independentemente da gestação em mulheres com aborto espontâneo. Este estudo destaca o papel fundamental da progesterona no apoio a uma gravidez precoce, onde a progesterona sérica mais baixa está associada à ameaça de aborto e a um aborto completo subsequente às 16 semanas de gestação. Isso pode servir como uma plataforma para o desenvolvimento de intervalos de referência para mulheres que apresentam gestações de baixo risco ou ameaça de aborto para prever o risco de abortos espontâneos subsequentes com base em seus níveis de progesterona. Ectopic pregnancy and miscarriage (NICE clinical guideline 154). Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. 2012. https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/ectopic-pregnancy-and-miscarriage-nice-clinical-guideline-154/. Accessed 26 Feb 2017. Jouppila P. Clinical consequences after ultrasonic diagnosis of intrauterine hematoma in threatened abortion. J Clin Ultrasound. 1985;13(2):107–11. Weiss JL, Malone FD, Vidaver J, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, et al. 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Isso facilitou o recrutamento dos coordenadores de pesquisa clínica que recrutaram os pacientes, e também facilitou a análise e interpretação dos dados, levando à redação do manuscrito. Os conjuntos de dados gerados e/ou analisados durante o estudo atual não estão disponíveis publicamente, pois pesquisas e análises adicionais estão sendo realizadas nos conjuntos de dados para futuras publicações, mas estão disponíveis pelo autor correspondente mediante solicitação razoável. Outro artigo mais recente (2021) também estabeleceu a curva de normalidade da porgesterona sérica na gravidez. https://www.nature.com/articles/s41598-021-83805-w.pdf?origin=ppub . Seguem as principais imagens (figura e tabela) do artigo Ku, C.W., Zhang, X., Zhang, V.RY. et al. Gestational age-specific normative values and determinants of serum progesterone through the first trimester of pregnancy. Sci Rep 11, 4161 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-83805-w .
Discussão
Principais descobertas
Pontos fortes e limitações
Interpretação
Conclusão
Referências
Reconhecimentos
Financiamento
Disponibilidade de dados e materiais
Informação sobre o autor
