A função normal do sistema reprodutor feminino é dependente de uma cascata de eventos e ações hormonais envolvendo o hipotálamo, a hipófise e o ovário, com resposta da via de saída a essas alterações hormonais. O sistema é finamente regulado e fatores externos, como estresse e fome, e internos, como doenças sistêmicas, podem afetar adversamente o sistema, comprometendo a procriação.

O eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal é quiescente durante a infância e desperta na puberdade. O aumento do peso corporal, nomeadamente sinais metabólicos, bem como a diminuição da extraordinária sensibilidade do hipotálamo ao feedback sexual esteróide-negativo, leva à libertação pulsátil de hormona libertadora de gonadotropina (GnRH) adequada para promover a produção hipofisária de hormona luteinizante (LH) ; isso também ocorre de forma pulsátil e inicialmente noturna. Isso estimula a secreção androgênica pelas células da teca do aparelho folicular ovariano, enquanto pequenas quantidades de progesterona também são produzidas. A progesterona retarda a frequência do gerador de pulsos de GnRH, permitindo assim a produção do hormônio folículo-estimulante (FSH), que também é dependente do GnRH, em quantidades suficientes para estimular o crescimento folicular e a produção de estradiol. Finalmente, um folículo vantajoso é selecionado e continua a crescer com a estimulação da FSH, sinergizado por fatores de crescimento produzidos localmente, levando à formação do folículo maduro de Graaf. As altas concentrações de estradiol que são alcançadas e mantidas na fase folicular tardia promovem a liberação de uma onda de LH (com quantidades menores de FSH), atuando diretamente na hipófise anterior. Isto é essencial para a maturação e liberação de oócitos e formação de corpo lúteo, que produz progesterona em grandes quantidades, assim como estradiol. Esses eventos foram previamente resumidos [ As altas concentrações de estradiol que são alcançadas e mantidas na fase folicular tardia promovem a liberação de uma onda de LH (com quantidades menores de FSH), atuando diretamente na hipófise anterior. Isto é essencial para a maturação e liberação de oócitos e formação de corpo lúteo, que produz progesterona em grandes quantidades, assim como estradiol. Esses eventos foram previamente resumidos [ As altas concentrações de estradiol que são alcançadas e mantidas na fase folicular tardia promovem a liberação de uma onda de LH (com quantidades menores de FSH), atuando diretamente na hipófise anterior. Isto é essencial para a maturação e liberação de oócitos e formação de corpo lúteo, que produz progesterona em grandes quantidades, assim como estradiol. Esses eventos foram previamente resumidos [1 ].

Entretanto, no que diz respeito ao endométrio, é primeiro estimulado pelo estradiol e após a ovulação pela progesterona, preparando-o para implantação. Na ausência de gravidez, o corpo lúteo, que depende do LH, torna-se menos responsivo ao LH ao longo do tempo. Após 2 semanas, a produção de hormônio cessa e o endométrio não é mais suportado e é eliminado. Assim, a menstruação segue. Este ciclo ovariano é repetido vez após vez, a menos que seja interrompido por gravidez ou doença. É nesse contexto que a função normal do eixo hipotalâmico-hipofisário é crítica, sendo o hipotálamo muito sensível a fatores externos e internos, mesmo quando a hipófise e o ovário são capazes de funcionar normalmente com estimulação apropriada [ 2 ].

As Diretrizes de Prática Clínica da Sociedade Endocrinológica de 2017 sobre Amenorréia Hipotalâmica Funcional (FHA), co-patrocinada pela Sociedade Europeia de Endocrinologia, a Sociedade Endocrinológica Pediátrica e a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva enfatizam que a FHA é uma forma de anovulação crônica, não causas orgânicas identificáveis, mas frequentemente associadas a estresse, perda de peso, exercício excessivo ou uma combinação delas [ 3]. Também é enfatizado que a FHA é um diagnóstico de exclusão no qual etiologias sistêmicas e endocrinológicas, incluindo doenças da tireóide, hipófise, hipo função e hiperfunção adrenal, falência ovariana e hiperandrogenismo, como na síndrome dos ovários policísticos e anomalias vaginais e Müllerianas, podem ser descartado. Assim, o trabalho deve incluir a dosagem de tirotropina (TSH), tiroxina livre, prolactina, LH, FSH, estradiol e hormônio anti-Mülleriano. Se houver hiperandrogenismo clínico, o teste deve incluir testosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona e também a 17-hidroxiprogesterona matutina, caso haja suspeita de hiperplasia adrenal congênita de início tardio. Se houver história de dores de cabeça, náusea, vômito ou alteração da visão, pode ser realizada ressonância magnética (RM) com cortes contrastados e hipofisários. As diretrizes recomendam um teste de densidade mineral óssea basal se o paciente tiver amenorréia por mais de 6 meses. Nos casos de amenorreia primária, a avaliação das anomalias do trato de Müller é recomendada por exame físico, ultrassonografia e, se necessário, ressonância magnética. Um desafio de progestogênio, se positivo, também descartará isso.

Como afirmado, a causa da anovulação é uma redução funcional no drive de GnRH resultando em redução da freqüência de pulso de LH e concentrações de LH e FSH insuficientes para a foliculogênese completa [ 3 ] .]. Sinais neuromoduladores que reduzem a função do GnRH são muitos e incluem os seguintes: ativação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal resultando em hipercortisolemia, privação nutricional com leptina reduzida pela perda de gordura corporal, exercício excessivo especialmente quando mais calorias são gastas do que consumidas e estressores e atitudes estressantes. Um estado hipoestrogênico incorre no risco de puberdade tardia e consequências de longo prazo à saúde, com efeitos adversos nos ossos e possivelmente também no sistema cardiovascular, bem como a possibilidade de infertilidade, perda fetal, recém-nascidos pequenos para a idade gestacional e nascimento prematuro. [ 3 ]

Os seguintes casos ilustram variações na apresentação da FHA e alguns dos desafios diagnósticos e terapêuticos encontrados.

Um paciente de 17 anos apresentou história de 21 meses de amenorreia secundária. Sua menarca tinha 14 anos e ela tinha ciclos regulares aos 15 anos. No entanto, aos 16 anos, ela estava amenorréica. Seu peso aos 15 anos foi de 55 kg, com índice de massa corporal (IMC) de 21 kg / m ² . Ela estava descontente com seu peso e havia também uma história de conflitos familiares. Ela perdeu 23 kg de peso corporal.

Exame: Peso 32 kg, tinha cabelo lanugo e seios atróficos.

Exames laboratoriais: LH <0,5 UI / L, FSH 4,1 UI / L, estradiol 144 pmol / L (39 pg / mL); suas respostas de prolactina e cortisol ao TSH para ACTH foram todas normais. No entanto, seu T3 foi baixo.

Este caso é representativo da anorexia nervosa clássica com imagem corporal distorcida, no contexto de conflitos familiares e estresse. Seu cabelo lanugo é uma característica da anorexia e seus seios atróficos relacionam-se à perda severa de gordura e ao seu estado hipoestrogênico. Seu T3 baixo, junto com o TSH normal, é reflexo da resposta do eixo tireoidiano à inanição. Vale ressaltar que a secreção de FSH é relativamente preservada, em parte, como uma pulsatilidade de GnRH de frequência mais baixa é mais favorável à secreção de FSH e também porque o FSH também é governado por fatores intra-uvários, como a inibina.

Um paciente de 24 anos apresentou história de dois anos de oligomenorreia grave; ela teve três ciclos nesses dois anos. Sua menarca foi aos 13 anos e ela teve ciclos regulares até os 22 anos. Ela não tinha histórico de perda de peso.

Exame: Peso 61,4 kg e seu IMC foi quase 21 kg / m ² ; exame normal.

Testes laboratoriais disponíveis na consulta: LH 3,5 UI / L, FSH 4,0 UI / L, TSH e prolactina normais.

Este caso é de um paciente com amenorréia e resultados de testes normais. A reação reflexa usual é informar o paciente sobre os resultados normais e incentivá-la a tomar uma pílula anticoncepcional hormonal (COC) combinada para estabelecer a menstruação. No entanto, essa abordagem ignora o problema do paciente, que precisa ser mais explorado. A história é primordial. O paciente esteve envolvido em um programa de exercícios intensivos nos últimos 2 anos, envolvendo 3 h de corrida e aeróbica diariamente. Assim, apesar de sua história de peso estável e de suas gonadotrofinas mensuráveis, seu exercício intensivo havia desativado suficientemente seu eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano para amenorréia. Irregularidades menstruais são comuns entre corredores do sexo feminino. Em uma pesquisa com 184 corredores em uma maratona, 32% relataram irregularidade menstrual;4 ].

Um paciente de 15 anos apresentou menstruação irregular. Sua menarca foi aos 9 anos de idade com ciclos irregulares a cada 2½ a 5 semanas. Ela estava em boa saúde e não tinha histórico de perda de peso ou ganho excessivo. Laboratórios anteriores tinham mostrado FSH 2,7 UI / L e TSH e prolactina normais.

Exame: Peso 57,3 kg, IMC 22,5 kg / m ² , exame normal.

Repetir os testes laboratoriais: LH 3,0 UI / L, DHEAS 4,5 µmol / L (167 µg / dL), testosterona 0,21 nmol / L (6 ng / mL).

Este é um caso em que há certamente um diagnóstico diferencial. Podemos considerar sua menstruação irregular de 9 a 12 anos como ciclos anovulatórios púberes, mas não está claro por que ela permaneceu irregular entre 12 e 15 anos. Sua menarca precoce e falta de estabelecimento de ciclos regulares certamente seriam consistentes com a síndrome dos ovários policísticos (SOP ). Apesar de nenhum ultra-som foi realizado, provavelmente teria mostrado ovários multicísticos, como é comum nesta idade na ausência de desenvolvimento folicular de Graaf. Ela teria então se encaixado na definição de Rotterdam do fenótipo normoandrogênico da SOP. Acontece que ela estava intensamente envolvida em ginástica, dança e torcida dos 12 aos 15 anos. Durante um ano de acompanhamento e com atividade física diminuída, ela estabeleceu menstruação regular. Em recente revisão de Copp et al.5 ]. Na ausência de uma história detalhada, é muito provável que isso se aplique a muitos dos pacientes normoandrogênicos com menstruação irregular e ovários multicísticos rotulados como SOP.

Um paciente de 33 anos apresentou amenorreia secundária. Sua menarca tinha 13 anos de idade, com ciclos regulares até os 31 anos. Ela teve três menstruações de 31 a 33 anos.

Exame: Peso 63,4 kg e IMC de 21 kg / m ² , exame normal.

Exames laboratoriais: LH 5,0 UI / L, FSH 7,0 UI / L, estradiol 74 pmol / L (20 pg / mL), TSH e prolactina normais.

Imagens prévias mostraram que a hipófise estava 60% vazia.

Uma sela vazia pode ser secundária a cirurgia, radiação, infarto como na síndrome de Sheehan e autoimune como na hipofisite linfocítica, ou pode ser um processo primário devido a um defeito no sella diafragmático [ 6]. Uma minoria de pacientes com sela vazia pode ter seqüelas endócrinas, como baixas concentrações de gonadotrofinas e / ou alta prolactina. O diagnóstico diferencial de sua amenorréia incluiu a síndrome de sella vazia. No entanto, uma história adicional revelou que ela havia perdido 7 a 9 kg nos três anos anteriores e também estava fisicamente muito ativa durante esse período, com um histórico de corrida de 10 a 13 km por dia e cinco horas de outras atividades, incluindo aeróbica. Durante o acompanhamento, ela teve uma fratura por estresse e parou de se exercitar por alguns meses. Sua menstruação prontamente recomeçou. Assim, seu diagnóstico final foi a FHA. Às vezes é mais fácil identificar a causa de um problema em uma anormalidade estrutural, como no caso dela, mas a etiologia real pode ser bem diferente.

Paciente de 21 anos apresentou história de amenorréia primária. Sua pubarca foi aos 11 anos de idade, mas ela não teve desenvolvimento ou menstruação das mamas. Foi avaliada aos 15 anos e 11 meses de idade para crescimento e atraso puberal. Os registros referentes a esta avaliação mostraram um peso de 40,5 kg, seu LH e FSH foram de 4,8 e 8,8 UI / L, o estradiol foi de 137 pmol / L (37 pg / mL), e o TSH e a prolactina foram ambos normais. Sua idade óssea nessa época estava entre 13 e 13 anos. Aos 17 anos, os sintomas abdominais levam ao diagnóstico de doença de Crohn e ela foi tratada com cursos de prednisona (brevemente) e posteriormente adalimumabe, um bloqueador do fator de necrose tumoral, e mercaptopurina, com melhora. Os registros aos 17 anos revelaram LH 11,4 UI / L, FSH 5,9 UI / L e estradiol 30 pmol / L (8,2 pg / mL). A imagem cerebral estava normal. Ao longo do tempo,

Ela saiu da pílula COC aos 20 anos e não teve menstruação, mesmo com o desafio da progesterona. Seu peso era estável de acordo com sua história. Ela correu 10 km por semana.

Exame: peso 54 kg, IMC 20 kg / m ² e peitoral pequeno 2 a 3 mamas.

Os exames laboratoriais mostraram LH 5,9 UI / L, FSH 6,3 UI / L, estradiol 211 pmol / L (57 pg / mL) e testosterona normal e DHEAS. Os laboratórios de repetição mostraram LH de 5,67 UI / L e estradiol de 100 pmol / L (27 pg / mL).

Antes de receber seus prontuários, o diagnóstico diferencial foi amenorréia hipotalâmica primária versus atraso puberal relacionado a doença sistêmica, baixo peso e algumas corridas. No entanto, seus exames laboratoriais, especialmente aos 17 anos, quando o LH foi de 11,4 UI / L e o FSH foi de 5,9 UI / L, eliminou o diagnóstico de amenorreia hipotalâmica primária. De fato, o LH era consistente com a puberdade precoce, que é um estado dominante no LH. Ela foi tratada com uma dose de 0,1 mg de estradiol semanalmente, na tentativa de induzir algum desenvolvimento mamário.

Para testar a integridade do eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano (HPO), ela foi posteriormente retirada do adesivo de estradiol e administrada 100 mg de clomifeno por dia durante 5 dias. Seu LH aumentou de 4,26 para 7,65 UI / L, seu FSH de 6,0 para 7,6 UI / L e seu estradiol de 127 para 2002 pmol / L (34,2 para 541 pg / mL). Esta tremenda resposta ao estradiol confirmou a integridade do eixo HPO e, como esperado, ela teve sangramento após o desafio de retirada da progestina. O clomifeno tem atividade anti-estrogênica e também estrogênica, e seu efeito antiestrogênico estimula o gerador de pulsos de GnRH a melhorar a produção, daí a resposta da hipófise e, por sua vez, do ovário. Em casos de desligamento mais profundo do GnRH, o teste de desafio pode não resultar em um resultado positivo, como neste caso, mas tal resposta confirma a integridade do eixo HPO.

Infelizmente, ela não teve mais menstruação, apesar do fato de que sua doença de Crohn estava sob controle. Pode ser que seu peso relativamente baixo, histórico de exercícios e desligamento prolongado de GnRH estejam atrapalhando sua recuperação. Ela foi colocada de volta em um adesivo de estradiol e recebeu progesterona cíclica. Ela também foi informada de que tinha que ganhar cerca de 4 a 5 kg e / ou parar de correr antes que fosse razoável retirá-la do tratamento hormonal.

Um paciente de 27 anos de idade assistiu com amenorréia essencialmente primária. O desenvolvimento da mama ocorreu aos 11 anos e seu único episódio de sangramento espontâneo foi de 1 dia de manchas vaginais aos 14 anos. Ela recebeu COC aos 16 anos, com menstruação seguinte, e os ligou e desligou, sem menstruação quando estava ausente. Além disso, ela não teve menstruação de abstinência ao desafio prévio de progesterona. Seu peso era de 66 kg aos 18 anos. Embora ela fosse vegetariana e “não comesse gordura”, ela não tinha histórico de distúrbio alimentar, como anorexia. História adicional revelou que ela andou de bicicleta de 128 a 192 km por semana, dos 13 aos 25 anos, reduziu o ciclismo para 48 km e “andou muito” dos 25 aos 27 anos.

Exame: Peso 62 kg, IMC 21 kg / m ² e exame normal.

Exames laboratoriais: LH 1,06 UI / L, FSH 2,6 UI / L, estradiol 94 pmol / L (25,5 pg / mL), TSH e prolactina normais e imagem hipofisária normal.

Ela recebeu um diagnóstico de FHA, relacionado ao seu histórico de exercícios, e parou de andar de bicicleta após sua visita. Dois meses depois, ela teve algumas manchas após o desafio de progesterona, mas sem menstruação. Ao longo dos 2 anos subsequentes, ela realizou dois testes de desafio de clomifeno com 100 mg de clomifeno administrados por 5 dias. Enquanto seu LH aumentou para 8 e 9,5 UI / L no primeiro e segundo testes, seu estradiol permaneceu baixo após o clomifeno a 103 e 122 pmol / L, respectivamente (27,9 e 33 pg / mL). Ao longo desses dois anos, ela teve mais dois episódios de manchas, uma com duração de três dias.

A FHA foi o diagnóstico errado? Isso é improvável. Uma pesquisa na Internet revelou que pedalar cerca de 8 km por hora por 6 horas (= 48 km, que era seu hábito antes do exercício antes de parar) queima 1250 calorias. Assim, nesse ritmo, ela teria queimado cerca de 3750 calorias a cada três semanas com esse exercício. A consulta com um especialista em nutrição revelou que, em média, 3800 calorias extras levariam a um ganho de peso de meio quilo. Assim, se ela estava comendo a mesma quantidade, como ela professou, ela deveria ter ganho cerca de 8 kg por ano. No entanto, ela só ganhou cerca de 2 kg em 2 anos, portanto, talvez, sua falta de recuperação. Ela foi tratada com um adesivo de estradiol e progesterona cíclica.

Um paciente de 39 anos foi atendido por amenorreia secundária. Sua menarca foi aos 12 anos, com ciclos regulares, interrompidos por duas gestações. Ela permaneceu regular até os 38 anos quando sua menstruação parou. Ela não tinha histórico de distúrbio alimentar ou exercício excessivo e não apresentava sintomas sugestivos de perimenopausa. No entanto, aos 38 anos, ela desenvolveu uma polineuropatia auto-imune dolorosa e perdeu 22,5 kg em um ano, reduzindo seu peso para 60 kg e um IMC de 20,7. Sua neuropatia foi tratada com esteróides, brevemente, e analgésicos e, posteriormente, imunoglobulina intravenosa foram adicionados com a resposta ao longo do tempo.

Exame: Peso 60 kg, IMC 20,7 kg / m ² , exame geral normal.

Exames laboratoriais: LH 5,44 UI / L, FSH 6,0 UI / L, estradiol 574 pmol / L (155 pg / mL), que é consistente com um nível de fase mid-follicular. Seu TSH e prolactina eram normais.

A etiologia de seu FHA foi explicada a ela, e depois de seus exames laboratoriais, ela foi informada de que poderia estar se recuperando, já que seu estradiol era normal. Ela recebeu um progestogênio, com sangramento de retirada conforme o esperado. Dentro de dois meses de sua visita, ela restabeleceu a menstruação regular. Que informação recebeu em relação à etiologia de seu FHA? Foi apenas a sua perda de peso e ela ganhou peso suficiente para permitir a recuperação? Não exatamente, já que seu peso tinha flutuado entre 59,5 e 60,9 kg de 5 meses antes de sua visita a 5 meses depois. Então, por que ela se recuperou de seu FHA dentro de dois meses de sua visita? Foi porque outro fator estava envolvido no caso dela, a saber, opiáceos exógenos.

Ela havia sido tratada com hidrocodona com paracetamol 10/325 mg a cada 4-6 horas por muitos meses. Além disso, ela estava em um remendo de fentanil para dor de ruptura durante este tempo. A retirada gradual dos opiáceos, coincidindo com a sua visita, permitiu a retomada da menstruação, apesar da falta de ganho de peso significativo. Assim, a etiologia de sua amenorréia foi perda de peso no contexto de doença sistêmica, composta por narcóticos. Os analgésicos narcóticos desligam o gerador de pulsos de GnRH e o eixo pituitário-ovariano também é desligado [ 7 ], achado que foi ilustrado há muitos anos [ 8 ] .]. Usando eletrodos implantados no hipotálamo medioebral do macaco rhesus ovariectomizado para registrar a atividade de multiunidades, com a medida simultânea do LH sérico, foi demonstrado que uma infusão intravenosa única de morfina por 2 minutos (2 mg por kg de peso corporal) encerra atividade elétrica multiunitária do gerador de pulsos e os pulsos de LH correspondentes, com duração de pelo menos 4 h. O resultado é o mesmo dos opioides endógenos, como a ?-endorfina, produzidos em resposta ao estresse e ao exercício. Embora as diretrizes da Endocrine Society mencionem os opiáceos, juntamente com outras drogas que possam afetar o eixo HPO, a influência dos opiáceos precisa ser mais enfatizada [ 3]. Isso é especialmente verdade no atual clima de uso liberal (e também abuso) para o alívio da dor em mulheres em idade reprodutiva e também em homens.

Um paciente de 16 anos foi visto por oligomenorreia. Sua menarca tinha 13 anos e ela teve ciclos irregulares por um ano. Ela então estabeleceu ciclos regulares e estes permaneceram regulares por 6 meses antes de se tornarem irregulares novamente. Seu último ciclo menstrual foi de 4 meses antes de sua visita. Ela havia perdido 13,5 kg no ano anterior, mudando seus hábitos alimentares e também estava correndo 8 km por semana durante esse período.

Exame: Peso 48,6 kg, IMC 19 kg / m ² , hirsutismo abdominal leve.

Testes laboratoriais: o seu LH foi de 0,3 UI / L, o FSH de 3,6 UI / L, a prolactina normal, o TSH e o T4. Seu T3 foi baixo em 1,1 nmol / L (74 ng / dL), sua testosterona foi <1,4 nmol / L (<20 ng / dL), e DHEAS foi 2,8 ?mol / L (105 ?g / dL).

Depois de alguma discussão, ela concordou em recuperar um pouco de peso e retornou 3 meses depois. Ela ganhou 12,5 kg (IMC agora 24 kg / m ² ) e seu exercício permaneceu inalterado. Nenhuma menstruação se seguiu.

Repita os testes laboratoriais na segunda visita: LH 16,8 UI / L. Com a possibilidade de este alto LH ser seu aumento de LH, nenhuma ação foi tomada. No entanto, ela não teve menstruação e uma repetição de LH várias semanas depois foi de 21,3 UI / L com FSH de 5,1 UI / L. Sua testosterona agora estava alta em 3,0 nmol / L (92 ng / dL) e seu DHEAS era de 3,3 ?mol / L (124 ?g / dL). Hiperplasia adrenal congênita de início tardio foi descartada e PCOS foi diagnosticada.

Acompanhamento durante os 9 anos subseqüentes: Ela permaneceu anovulatória com mais ganho de peso e tomou COC durante esse período para acne e também metformina.

Este paciente tinha claramente FHA na apresentação inicial, com baixo LH, FSH relativamente normal e T3 baixo proporcionalmente com perda de peso significativa. No entanto, desde o seu ganho de peso inicial e também subsequente, ela permaneceu anovulatória. Sua anovulação e hiperandrogenismo, manifestando-se clinicamente como acne, são consistentes com a SOP. As diretrizes da Endocrine Society discutem os sinais metabólicos que, em uma mulher normal, permitem o funcionamento normal do eixo HPO [ 3 ]. Efeitos do excesso de peso neste sistema, com resistência à insulina e hiperandrogenismo, também são bem conhecidos. O que é interessante no caso apresentado acima é que parece que a janela de sinalização metabólica para o funcionamento normal do eixo HPO pode ser bastante estreita em algumas mulheres e possivelmente de difícil manutenção.

Sugestões metabólicas apropriadas são necessárias para o funcionamento normal do eixo HPO e, dado o requerimento energético da reprodução, atletas do sexo feminino com déficit energético (gastando mais energia do que comem) frequentemente têm FHA, assim como aquelas com anorexia que também diminuem a leptina 3. Neurônios dentro do núcleo arqueado secretam kisspeptina e isso estimula a GnRH e pode ser a via final comum que integra outros sistemas de sinalização neuromoduladores. Assim, a falta de kisspeptina pode levar à diminuição do GnRH. Uma duração mais longa de insulto é tipicamente associada a um tempo maior de reversão à menstruação normal. A incapacidade de atingir um pico adequado de massa óssea é um risco significativo a longo prazo da HFF, especialmente naqueles com hábitos alimentares restritivos e baixo peso. As fraturas por estresse são comuns em pessoas com baixa massa óssea, mas o estado de baixa energia também pode levar à diminuição da formação óssea e do turnover ósseo, favorecendo um estado de reabsorção. Este desacoplamento da remodelação óssea é mais típico da deficiência nutricional, em oposição à perda de estrogênio [ 3]. A ativação do eixo HP-adrenal também está fortemente ligada à redução do GnRH, daí o aumento do cortisol que é visto em pacientes com FHA, como relacionado ao estresse e transtornos alimentares e exercício [ 3 ].

A intervenção primária deve ser a mudança de comportamento com o aumento da ingestão de calorias, melhor nutrição e / ou diminuição do exercício, bem como apoio psicológico. Muitas vezes, o ganho de peso é necessário. Embora a substituição do estrogênio seja freqüentemente realizada pelo uso de COC, as diretrizes da Endocrine Society desaconselham seu uso, em parte porque elas podem mascarar o retorno da menstruação e também porque a perda óssea pode continuar apesar de seu uso. Além disso, o COC (e o estrogênio oral) regula negativamente o IGF-1, um hormônio trófico ósseo [ 3 ] .]. Assim, se a terapia hormonal é dada por causa da falta de retorno da menstruação após um teste razoável de mudanças comportamentais, incluindo melhor nutrição e diminuição do exercício, o uso a curto prazo de estrogênio transdérmico com progestina oral cíclica é apropriado. O estrogênio transdérmico não afeta a secreção de IGF-1 [ 3 ]. Em um estudo de adolescentes anoréxicos randomizados para estrogênio transdérmico e progestogênio oral cíclico versus adesivos placebo e pílulas cíclicas placebo por 18 meses, houve melhorias significativas na densidade óssea lombar e também na melhora da densidade óssea do quadril nesse período versus placebo [ 9]. No entanto, a saúde óssea pode não ser protegida com reposição de estrogênio se o déficit de energia continuar. Se a FHA tem consequências cardiovasculares adversas a longo prazo também é uma preocupação potencial.

Naqueles que desejam engravidar, as diretrizes recomendam a indução da ovulação apenas naqueles com índice de massa corporal (IMC) de pelo menos 18,5 kg / m ² após tentativas de normalizar o déficit de energia. Existe um risco maior de resultados adversos na gravidez se o IMC for <18,5 kg / m ² [ 3 ]. O GnRH pulsátil, se disponível, é recomendado como tratamento de primeira linha, seguido de terapia com gonadotrofinas com algum cuidado para evitar a gestação múltipla e a síndrome de hiperestimulação ovariana grave. Em pacientes com estrogênio endógeno suficiente, o citrato de clomifeno (ou letrozol) pode induzir o desenvolvimento folicular, como no caso 5. As diretrizes recomendam contra o uso da terapia com kisspeptina e leptina para o tratamento da infertilidade [ 3 ].